导语 β-氰基酮是一类重要的有机合成中间体，其高效合成方法是有机合成方法学研究的一大热点。其中，α位季碳的β-氰基酮由于高位阻效应合成较为困难。近日，江苏师范大学姚昌盛/张凯课题组发展了一种简便、高效的方法，通过氮杂环卡宾（N-Heterocyclic Carbene, NHC）催化，实现了醛与AIBN的自由基偶联反应，合成α位季碳的β-氰基酮化合物。相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01168）。 前沿科研成果 NHC催化醛与AIBN的自由基偶联反应合成β-氰基酮 β-氰基酮是一类重要的有机合成中间体，其高效合成方法是有机合成方法学研究的一大热点。目前已报道的合成方法有：异恶唑的开环反应、氰酸根负离子的亲核取代或酰化反应、氰基正离子的亲电反应和过渡金属催化的羰基化及加成反应等。这些方法多需要特殊的氰基化试剂、预活化的底物或过渡金属催化剂（图1a）。尽管已有许多出色的报道，但是合成α-季碳β-氰基酮的方法报道较少。因此，发展更加简便、高效合成β-氰基酮化合物的方法具有重要意义。近来，以NHC催化的单电子自由基反应成为高效构建σ键的重要方法之一。2019年，日本Ohmiya小组报道了利用NHC催化醛与N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺的自由基偶连反应合成酮类化合物。基于此，本文利用商业可得的醛和AIBN等偶氮类试剂，在NHC催化下实现自由基的偶联反应，温和高效地合成了α位季碳的β-氰基酮化合物（图1b）。
图1. 合成β-氰基酮化合物的方法（来源：Org. Lett.）
图2. 反应条件优化（来源：Org. Lett.）
作者以对溴苯甲醛1a和AIBN 2a为模型底物对反应条件进行优化，在最优条件下以98%的分离收率得到目标产物3a（图2）。在探究底物范围时，发现该反应展现出优异的官能团兼容性。取代芳醛和杂芳醛都能以优异的结果得到目标产物（图3：3a-3w）。与此同时，脂肪醛也能以较好收率得到目标产物（图3：3x-3y）。最后，对偶氮类化合物的范围也进行了研究，发现反应同样展现良好的官能团兼容性（图3：4a-4f）。当使用4,4'-偶氮双(4-氰基戊醇)时，反应得到了关环产物4e。为了证明该方法的在合成上的潜力，将模型反应放大到克级规模，发现原料以接近定量的产率转化为产物（图4a）。此外，产物3a可以发生一步还原反应合成3-氨基醇衍生物5（图4b）。
图3. 反应底物适用范围（来源：Org. Lett.）
图4. 反应和产物的合成转换（来源：Org. Lett.）
为了深入了解反应机理，作者进行了机理验证实验。模型反应中加入自由基捕获试剂TEMPO时，产物3a得到抑制并能够成功捕捉酰基自由基，证明反应过程可能存在酰基自由基（图5a）。同时，当在模型反应中加入过量苯乙烯时，可以分离得到自由基接力产物8（图5b），基于此证明反应是经历一个自由基过程。
图5. 机理验证实验（来源：Org. Lett.）
根据机理研究和文献报道，作者提出了该反应可能的机理（图6）。首先，AIBN等偶氮试剂可以在加热下分解成为自由基中间体A。醛1与NHC反应生成Breslow中间体I，该中间体I失去质子生成烯醇盐中间体II。随后中间体II与一分子自由基中间体A发生单电子转移，生成自由基两性离子中间体III。然后，另一分子自由基A与自由基两性离子中间体III发生偶联反应得到中间体IV，进一步脱除NHC催化剂得到目标产物。
图6. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）
总结：
该团队利用NHC催化的醛与AIBN的自由基偶联反应，实现了α位具有季碳的β-氰基酮化合物的高效制备。该方法具有原料易得、底物范围广、无过渡金属催化剂和条件温和等特点。
该工作通讯作者为江苏师范大学的姚昌盛教授和张凯副教授。徐州工程学院材料与化学工程学院讲师王姣媚为论文第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（No. 22101102），江苏省自然科学基金（BK20210915）等基金的大力资助。
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