环状结构普遍存在于天然产物和药物分子中。有机化学家通常使用以Diels-Alder反应为代表的环加成反应或分子内环化反应来构建环系。然而，此类合成过程通常需要多步反应，并且难以对其进行各种选择性方面的精准调控。而直接利用环状起始原料（如环烷酮或萜类手性化合物）的修饰来构建复杂碳环化合物可以作为一种替代方法。然而，通过经典的合成方法实现这些起始原料的合成仍需要冗长的合成步骤。因此，探索并发展新的合成策略来高选择性地实现官能团化碳环的合成具有重要意义。虽然C-H活化可以作为一种有效方法来实现官能团化复杂碳环的合成并避免上述局限性，但是高位点选择性地实现环烷烃的C-H官能团化仍具有一定的挑战性。最近，美国Scripps研究所（The Scripps Research Institute）余金权教授课题组发展了钯催化环烷烃羧酸的跨环γ-C-H芳基化反应。其中吡啶酮配体的使用是实现此转化的关键。此转化可以在多个β-C-H键存在的情况下实现不同大小环烷烃羧酸（环丁基羧酸-环辛基羧酸）的选择性γ-C-H活化，为饱和碳环的选择性C-H官能团化提供了新方法（Fig. 1）。相关成果发表在Nature上（DOI: 10.1038/s41586-023-06000-z）。
（图片来源：Nature）
作者首先选择α-丙基环戊基羧酸1a和4-碘苯甲酸甲酯2a作为底物进行条件筛选。当使用1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (10 mol%), L1 (10 mol%), AgOAc (1.5 equiv), Cs2CO3 (1.5 equiv), HFIP(0.6 mL)，在60°C反应24 h，可以以87%的产率得到γ-C-H芳基化产物3a。随后，作者对此转化的底物适用性进行了探索（Fig. 2）。α-位不同取代（烷基、芳基、卤素、酯基、烷氧基等）的环戊基羧酸均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率实现产物3b-3p的合成。此外，当将反应方大至克级规模时，产率仅有很少的下降（85%→71%），表明此转化具有一定的应用潜力。值得注意的是，双环烷烃羧酸也可以兼容，以34%和22%的产率分别得到γ-C-H芳基化产物3q和3r。此外，当底物α-位为氢时仍可顺利实现转化，以72%的产率得到产物3s。作者通过对3c、3s和4ac的X-射线单晶衍射得出γ-C-H芳基化产物中的芳基与导向基团羧基处于顺式关系。
（图片来源：Nature）
紧接着，作者又对不同取代的芳基碘化物的兼容性进行了探索（Fig. 3a）。对位氰基、硝基、氯、溴、三氟甲基、氟、甲氧基、醛基、乙酰基取代的碘苯以及间位酯基、硝基、三氟甲基、氟取代的碘苯均具有良好的兼容性，以63-84%的产率得到产物4a-4m。此外，邻位取代的碘苯（4n-4p）、间位二取代碘苯（4q）以及碘萘（4q）均可兼容。值得注意的是，基于吡啶、噻吩、苯并噻唑、喹唑啉、喹啉、嘧啶和吲哚的杂芳基碘化物亦可顺利参与反应，以38-87%的产率得到相应的产物4s-4z, 4aa-4aj（Fig. 3b）。接下来，作者又对其它芳基卤化物的适用性进行了考察，实验结果表明芳基溴化物、氯化物的反应性较差。随后，作者又探索了此方法在药物化学中的应用（Fig. 3c）。例如，之前专利报道的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂前体4ak的合成需要10步，而利用此方法从商业可得的起始原料仅需1步即可实现4ak（62%）及其类似物4al-4an（49-65%）的合成。此外，此方法同样适用于AKR1C1和AKR1C3抑制剂4as（38%）及其类似物4aq-4aw（37-70%）的合成。上述转化均证明了此方法的巨大应用价值。
（图片来源：Nature）
最后，作者对不同大小的环烷烃羧酸的跨环γ-C-H芳基化过程进行了探索（Fig. 4）。当作者使用原体系时，产物的产率相对较低。通过进一步条件优化，作者发现配体L2可以有效实现环己基羧酸和环庚基羧酸的跨环γ-C-H芳基化，分别以中等产率实现5a-5n和6a-6h的合成。值得注意的是，天然产物isosteviol也可利用此方法一步实现γ-C-H芳基化产物5n的合成（63%）。而对于具有更大环的环辛基羧酸，当使用配体L1时，可以分别以40%和45%的产率实现6i和6j的合成。接下来，作者探索了环丁基羧酸在此转化中的反应性。通过进一步配体优化，作者发现当配体L3与L4结合使用时可以有效实现环丁基羧酸7与芳烃的双C-H活化，以中等产率（27-55%）直接来实现γ-芳基化产物8a-8k的合成。
（图片来源：Nature）
总结：余金权教授发展了钯催化环烷烃羧酸的跨环γ-C-H芳基化反应。其中吡啶酮配体的使用是实现此转化的关键。此转化可以在多个β-C-H键存在的情况下实现不同大小环烷烃羧酸（环丁基羧酸-环辛基羧酸）的选择性γ-C-H活化，为饱和碳环的选择性C-H官能团化提供了新方法。特别注意的是，利用此方法2步即可实现一系列生物活性小分子的形式合成，这与现有专利报道的11步合成策略相比具有较大的优势。此反应的发展为饱和碳环的选择性官能团化提供了新的策略，为药物化学的发展起到了推动作用。
文献详情：
Guowei Kang, Daniel A. Strassfeld, Tao Sheng, Chia-Yu Chen, Jin-Quan Yu*. Transannular C–H functionalization of cycloalkane carboxylic acids. Nature, 2023, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06000-z.
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