紫杉醇是公认的以微管为靶的抗肿瘤药物（MTA）。微管是由α-和β-亚型微管蛋白聚合成原丝再进一步聚合而成的中空管状物，是细胞骨架的主要成分，并参与有丝分裂、细胞迁移、胞内转运、信号转导等多种生物学功能。大分子的结构研究对理解其生物学功能和药物作用机制具有非常重要的价值。尽管紫杉醇-微管的复合物结构早已报道，但紫杉醇-微管蛋白的复合物结构却一直未有报道。
紫杉烷与微管蛋白（弯曲构象）的复合物结构解析
由瑞士Paul Schurrer研究所（PSI）发展的T2R-TTL微管蛋白结晶体系，已用于数十种个不同结构的MTA-微管蛋白复合物结构解析，但却无法获得与紫杉醇或多西他赛的共晶。据分析，这些未成功的尝试，很可能与紫杉醇或多西他赛与微管蛋白的弯曲构象亲和力不足及水溶性低有关，而文献报道的紫杉醇-微管复合物中，微管蛋白以直立构象存在。为此，方唯硕团队进行了多轮化合物的合成，通过提高亲和力、增加水溶性、制备共价结合紫杉烷等手段，尝试获得能与微管蛋白结晶体系适配的配体，并最终由瑞士和西班牙的合作者成功获取两个3’N-修饰紫杉醇类似物（2a, 2b）以及紫杉醇前体分子baccatin III与T2R-TTL的高分辨率（1.9 Å）共晶结构。通过比较和分析这些紫杉烷与微管蛋白的复合物晶体结构，以及粉末X-衍射考察多个紫杉烷对微管晶格的影响，得到了分子水平作用机制的新信息：紫杉烷首先与未聚合的微管蛋白（弯曲构象）结合，并在聚合过程中发生β-亚型微管蛋白的M-loop构象重排，以增强原丝之间的横向互作，从而稳定微管。紫杉烷母核部分结合于紫杉醇位点，并不会导致原丝中的微管蛋白从弯曲构象到直立构象的变化；这一过程需要C-13侧链的参与，因为C-13侧链可以选择性识别微管中的聚合型微管蛋白的直立构象。此外，紫杉烷还可导致微管晶格的纵向扩张，而这一机制与稳定微管的机制无关。该工作由中国医学科学院药物研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室方唯硕团队与西班牙国家科学理事会（CSIC）和瑞士Paul Scherrer Institut（PSI）的科学家合作完成，以“Structural insight into the stabilization of microtubules by taxanes”为题于近期在国际著名期刊Elife发表（https://elifesciences.org/articles/84791）。该工作得到国家自然科学基金重点项目（30930108）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-010）的支持。医科院药物所的方唯硕研究员、瑞士PSI的Dr. Andrea Prota和西班牙CSIC的Dr. Fernando Diaz为共同通讯作者。上述机制研究还促进了方唯硕课题组对具有持久性抗癌作用的紫杉烷的发现，并于2023年7月在《欧洲药物化学杂志》发表合著论文。
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