近二十年来，过渡金属催化的两种不同亲电试剂在还原金属（如Zn、Mn）存在下的直接交叉偶联反应，由于避免了传统交叉偶联反应中所使用的预先制备且对水蒸气和空气敏感的有机金属试剂，已成为构建碳-碳键十分有效的策略之一。尽管许多有机卤化物和类卤化物（例如Cl、Br、I、OTf和OTs）已被广泛应用于此类两种亲电试剂的交叉偶联反应中，但利用有机氟化物作为亲电试剂在还原条件下与另一种亲电试剂进行交叉偶联具有很大的挑战性，因为有机氟化物中的C-F键具有非常强的键能，发生C-F键断裂的反应极其困难。迄今为止，有机氟化物与有机卤化物的直接交叉偶联反应仍是一个具有挑战性的课题。近日，南京工业大学沈志良团队报道了一种镍催化的未活化的芳基单氟化物与芳基溴化物的直接交叉偶联反应。相关成果发表在Organic Letters（2023, 25, 5525–5529）。
镍催化的未活化的芳基氟化物与芳基溴化物的直接交叉偶联反应
由于有机氟化物中的C-F键具有非常强的键能，C-F键断裂极其困难，因此直到最近几年，通过惰性C-F键活化的交叉偶联反应才引起关注。例如，在2020年和2021年，德国亚琛工业大学Magnus Rueping课题组和东华大学储玲玲课题组分别报道了在可见光照射下，多氟芳烃与芳基卤化物在Ir与Ni或Pd协同作用下的亲电交叉偶联反应（图1a）。不久之后，美国宾夕法尼亚大学Sébastien Laulhé课题组报道了多氟芳烃与烷基卤化物通过自由基历程的光催化下的直接交叉偶联反应（图1b）。2021年，日本大阪大学Naoto Chatani课题组报道了邻酰氨基取代的芳基氟化物在Ni催化下与芳基（类）卤化物进行直接交叉偶联反应（图1c）。2022年，南京大学史壮志课题组开发了一种镍催化的多氟芳烃（含有螯合的2-吡啶基）与烷基卤化物的还原交叉偶联反应，通过螯合辅助的C-F键活化，为合成氟芳烃提供了一种有效的方法（图1d）。几乎同时，四川大学曾小明课题组报道了铬催化的邻位亚氨基取代的氟芳烃与芳基酯通过C-O键和C-F键断裂的交叉偶联反应，其中邻位亚胺导向基团对反应的成功至关重要（图1e）。然而，上述的所有亲电交叉偶联反应中要么使用活性相对较高的全氟芳烃作为底物，要么使用带有相邻螯合基团的芳基氟化物作为起始原料。到目前为止，有机卤化物与活性较低且无导向基团的单氟芳烃的直接交叉偶联还没有被报道过。近日，南京工业大学沈志良团队报道了一种镍催化的未活化的芳基氟化物与芳基溴化物的直接交叉偶联反应（图1f）。在室温下使用镍催化剂、膦配体和镁粉，在THF中通过惰性C-F键断裂实现芳基氟化物与芳基溴化物的直接交叉偶联反应，从而以中等至良好的产率合成各种联芳基化合物。该“一锅法”反应避免使用预先合成的且对水和空气敏感的有机金属试剂，简化了实验步骤、操作简便。图1. 芳基氟化物的交叉偶联反应（图片来源：Org. Lett.）作者以氟苯1a和对溴苯甲醚2a为原料对反应条件进行优化（图2）。首先，反应使用了Pd(II)、Mn(II)、Cu(II)、Co(II)、Cr(III)、Fe(III)和Ni(II)等过渡金属催化剂，其中Ni(acac)2的催化效果最好，以87%的核磁产率和86%的分离产率得到目标产物3a。作者也进行了对照实验：当将2a与Mg粉的用量均从5当量降到3当量或在60℃下进行反应时，产率显著下降；然而在不使用Mg或Ni(acac)2的情况下，反应几乎不进行；在不使用dppp的条件下，反应的产率仅有10%；需要指出的是，使用对氯苯甲醚代替2a（对溴苯甲醚）时未能有效进行偶联反应。图2. 反应条件优化（图片来源：Org. Lett.）紧接着，作者对芳基氟化物的底物范围进行了研究（图3）。苯环上带有不同给电子或吸电子基团的芳基氟化物以及含氮原子的杂环芳香氟化物均能有效地与对溴苯甲醚进行反应，并以中等至良好的产率得到预期产物。对于烯基氟化物，通过添加TMSCl（2当量）作为反应促进剂，也可以以优异的产率得到相应的偶联产物。图3. 芳基氟化物底物范围的研究（图片来源：Org. Lett.）随后，作者采用2-氟-6-甲基吡啶作为偶联试剂，对芳基溴化物的底物范围进行了研究（图4）。无论是含有吸电子基团还是给电子基团的芳基溴化物 ，均能在该反应条件下有效地进行。值得注意的是，在大多数情况下，向反应体系中额外添加2当量的TMSCl对于反应的有效进行是关键。图4. 芳基溴化物底物范围的研究（图片来源：Org. Lett.）接着，为了阐明这种直接交叉偶联反应的可能机理，作者还进行了初步的机理研究实验。研究发现，氟苯在Ni(acac)2与dppp的存在下，可以与芳基镁试剂5有效地进行交叉偶联反应，以92%的产率得到产物3a（图5）。该结果表明，芳基镁试剂5可能是该反应的中间体，该交叉偶联反应可能是由金属镁与芳基溴化物原位生成芳基镁试剂中间体的路径来实现的。图5. 氟苯1a与芳基镁试剂5的交叉偶联反应（图片来源：Org. Lett.）通过上述的实验研究，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，金属Mg还原Ni(acac)2生成Ni(0)催化剂A，A与芳基氟1进行氧化加成形成中间体B，同时Mg插入到芳基溴化物2中原位形成芳基镁试剂2’。2’与中间体B进行转金属化形成中间体C，最后还原消除得到产物3，再次生成Ni(0)催化剂A进入下一个催化循环。但现阶段也不能排除其它机理的可能性。图6. 反应机理研究（图片来源：Org. Lett.）该论文第一作者为南京工业大学化学与分子工程学院硕士研究生任静奥，通讯作者为南京工业大学化学与分子工程学院沈志良老师、徐浩老师以及嘉兴学院周晓聪老师。本研究工作得到了南京工业大学、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、以及中国留学基金委员会项目的资助。研究方向：金属有机化学、绿色有机合成、含氟杂环化合物的合成、过渡金属催化的交叉偶联反应等。沈志良，教授，江苏宜兴人。主要从事金属有机试剂（特别是有机铟金属试剂）的制备及应用、绿色有机化学反应的开发、含氟杂环化合物的合成、过渡金属催化的交叉偶联反应、以及生物信息素的开发等方面的研究。曾获2022年德国Thieme出版社颁发的Thieme Chemistry Journals Award学术奖以及2019年联合国“国际化学元素周期表年”49号金属元素铟的代言人（中国化学会）。迄今为止共发表论文100余篇，其中以第一作者或通讯作者身份在Chemical Reviews, Chemical Society Reviews, Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition, Chem, ACS Catalysis, Green Chemistry, Chemical Communications, Organic Letters, Chemistry—A European Journal, Advanced Synthesis & Catalysis, Organic Chemistry Frontiers, Journal of Organic Chemistry, Chinese Chemical Letters, Tetrahedron Letters等SCI期刊上发表论文90余篇。被引用2700余次，3篇论文引用超过100次，H因子31。研究工作受到了国内外同行的广泛关注和点评：五篇论文曾入选ESI高被引论文，一篇论文曾入选ESI热点论文，两篇论文以封面（frontispiece和back cover） 形式发表，两篇论文被选为Very Important Publication（VIP），一篇论文被主编选为ACS Editors' Choice，3篇论文被主编选为热点论文，多篇论文被Synfacts、ChemViews、Noteworthy Chemistry（ACS）、Organic Chemistry Portal、CBG资讯平台等作为亮点进行报道和评述。已申请专利25项，目前获授权专利12项。详见个人主页：https://chem.njtech.edu.cn/info/1073/3042.htm
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