JACS：通过共轭交叉偶联反应对映选择性构建碳环和杂环三级硼酸酯

***************--导读

近日，美国波士顿学院James P. Morken课题组报道了一种利用预先形成的环状硼酸酯配合物的共轭交叉偶联反应，实现立体确定的碳环和杂环三级硼酸酯的合成。其中，使用非手性起始物料作为底物，手性PHOX-连接的钯作为催化剂，对映选择性地合成了一系列具有螺环和芳基双环骨架的硼酸酯衍生物，并且具有连续立体生成中心的底物可以以非对映选择性地方式生成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.3c05815）。

正文

连接在碳环上的三级官能团广泛存在于各类天然产物和治疗剂中（Scheme 1a）。因此，对于此类化合物的对映选择性合成一直是合成化学的重点研究领域。目前，三级烷基硼酸酯的立体专一性是构建三级醇、胺以及季碳中心的通用方法。同时，利用化学计量和催化策略，也是构建三级硼酸酯的一种有效的方法。最近，Aggarwal课题组发现亲电试剂诱导的1,2-迁移策略可应用于环状硼酸酯配合物的环收缩，从而实现含有三级硼酸酯的环丁烷和环戊烷骨架的构建。该反应可能涉及形成α-硼基碳阳离子中间体A（Scheme 1b）。此外，Morken课题组使用手性钯基和镍基配合物进行烯基硼酸酯配合物的共轭偶联反应，实现了手性二级和三级有机硼酸酯的催化对映选择性构建。该反应涉及金属诱导金属迁移的过程（Scheme 1c）。近日，美国波士顿学院James P. Morken课题组报道了一种钯催化环状硼酸酯的共轭交叉偶联反应，合成了一系列对映体富集的螺环和苯并稠合的碳环和杂环化合物（Scheme 1d）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以环状硼酸酯配合物2与PhOTf作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Pd(PPh₃)₄作为催化剂，L9作为配体，NaOTf作为溴化物清除剂，THF作为溶剂，在60℃下反应，可以77%的收率得到产物3，er为91:9。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 1）。首先，不同环状的硼酸酯衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物4-7，收率为73-88%，er为88:12-97:3。含有杂原子以及缩酮取代的硼酸酯衍生物，也与体系兼容，获得相应的产物8-9，收率为83-85%，er为97:3-98:2。同时，通过该策略还可合成6,6-螺环硼酸酯12，收率为62%，er为97:3。其次，一系列杂芳烃也是合适的亲电试剂，获得相应的产物13-17，收率为72-85%，er为87:13-95:5。值得注意的是，化合物20和21的制备代表了炔基和苄基亲电试剂在金属催化的对映选择性共轭偶联反应中的首次成功应用。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对环状芳基硼酸酯的底物范围进行了扩展（Figure 2）。研究结果表明，一系列不同取代的亲电试剂，均可与环状芳基硼酸酯顺利反应，获得相应的产物24-39，收率为46-84%，er为83:17-95:5。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 3）。首先，克级规模实验同样可以以64%的收率以及91:9 er得到产物34（Figure 3a）。其次，34可进行多种后期衍生化实验，如Matteson同系化、氧化与Evans−Zweifel烯化反应，获得相应的衍生物43-45，收率为65-86%，er均为92:8。同时，34通过Zweifel烯基化反应以及水解反应，可以81%的收率以及92:8 er得到中间体46。中间体46经溴化反应后，可以74%的收率得到溴化中间体47，这是合成β-分泌酶抑制剂48的已知中间体（Figure 3b）。此外，在催化剂手性和底物手性适当匹配的情况下，通过该策略还可合成一系列三取代手性环戊烷衍生物50和52-54，收率为41-73%，dr为5:1->20:1（Figure 3c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的过程进行了研究（Figure 4）。研究结果表明，Suzuki-Miyaura途径更有利于较小的环状硼酸酯的形成。值得注意的是，硼或钯配体内在设计排除了直接的转金属化过程，进一步证明了反应有利于形成较小的环状硼酸酯。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国波士顿学院James P. Morken课题组报道了一种利用预先形成的环状硼酸酯配合物的共轭交叉偶联反应，实现了立体确定的碳环和杂环三级硼酸酯的合成。其中，使用非手性起始物料作为底物，手性PHOX-连接钯作为催化剂，对映选择性地合成了具有螺环和芳基双环骨架的硼酸酯，并且具有连续立体生成中心的底物可以非对映选择性地方式生成。

论文信息：

Enantioselective Construction of Carbocyclic and Heterocyclic Tertiary Boronic Esters by Conjunctive Cross-Coupling Reaction

Xuntong Zhang, Chenpeng Gao, James P. Morken

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c05815