武汉大学高等研究院阴国印/上海人工智能实验室李玉强Angew：碱调控的环己烯1,3-区域和立体选择性碳硼化反应

导语

近日，武汉大学高等研究院阴国印教授和上海人工智能实验室李玉强博士在Angewandte Chemie International Edition上发表研究论文，报道了一种从廉价环己烯合成高附加值1,3-二取代环己烷的通用方法。该反应对于取代的环己烯，以及环戊烯也都有很好的立体选择性控制。该研究为环己烯的1,3-双官能团化反应的首次报道，不仅为简单环状烯烃的转化利用和功能分子的高效合成提供了新的途径和思路，同时也为利用分子骨架的特性来突破脂肪环烷烃上金属链行走难以调控反应位点的瓶颈提供了理论基础。

前沿科研成果

碱调控的环己烯1,3-区域和立体选择性碳硼化反应

饱和环状化合物在合成化学和药物化学领域有着广泛的应用和重要的意义。环己烷作为苯环最简单的饱和生物电子等排体，是药物分子中重要的结构单元。在过去几十年里，药物化学家发现通过对活性分子中苯环的去平面化修饰，可以显著改善药物的生理活性。1,3-二取代的环己烷作为二取代环己烷中比较特殊的一种三维非对称骨架，广泛存在于药物、天然产物中。然而目前制备的合成的方法还存在一些局限性，如原料需预先合成、反应条件苛刻、底物范围窄等。因此，开发新的高效、简便和通用的方法具有重要的科学意义和应用价值。

图1.环己烷骨架的应用和价值（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

武汉大学阴国印团队受烯烃迁移聚合反应以及前期对烯烃迁移双官能团化研究（Science, 2022, 376, 749-753; J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 20027-20034; Nat. Catal., 2020, 3, 951-958）的启发。利用烃迁移双官能团化策略，实现了环己烯1,3-顺式选择性碳硼化反应。该反应在没有导向基团辅助的情况下实现较好的区域和立体选择性控制。

 图2.环己烯1,3-区域和立体选择性碳硼化反应（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先使用环己烯1a，联硼酸频哪醇酯（B₂pin₂，2）和苄基卤化物3a为模型底物对反应条件进行筛选优化。经过大量的实验，得到了最优反应条件：即在乙二醇二甲醚氯化镍（NiCl₂·DME）为催化剂、无需额外添加配体、甲醇锂（LiOMe）作碱、N -甲基-2-吡咯烷酮（NMP）为溶剂的条件下于50°C反应12 h，以96%的产率分离得到1,3-顺式苄基硼化产物（4a）。在筛选过程中，作者发现碱可以调控区域选择性，即甲醇钠作为碱得到1,2-加成产物，甲醇锂得到1,3-加成产物。为了明晰碱的调控作用，作者使用CV、³¹P NMR监测实验和DFT理论计算进行了机理的深入研究。机理研究表明：碱调节联硼酸频哪醇酯的还原能力差异，是区域选择性的来源关键。

 

图3. 反应发现和阐明碱对区域选择性的影响（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 图4. 1,3-区域选择性加成中碱的作用（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 

接下来作者进行了底物拓展，一系列取代的苄基卤化物，烷基卤化物，芳基卤化物都可以很好兼容该反应，以中等至优异的产率提供了相应的硼酸酯，具有良好的区域和立体选择性。在克级放大实验中也获得了良好的产率并保持了高选择性，证实了该方法的可扩展性和实用性。值得一提的是该反应可以通过卤素交换的方法实现对烷基氯、溴和碘的拓展。随后作者拓展了烯烃的范围，一系列取代的环己烯、环戊烯都可以得到良好的收率并通过单晶衍射进行了结构确定。使用手性底物（1c）时，可以很好实现环己烷上的1,4-手性传递。

 

图5. 底物拓展（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，为了验证该策略的通用性，作者通过硼官能团的衍生化，成功地制备了一系列高附加值的商业化学品，并且以简明扼要的方式合成了生物活性分子。实现了从廉价易得原料出发的高价值转化，展示了其方法的工业化潜力。

 

图6. 烯烃底物拓展与产物衍生化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于目前1,3-二取代环己烷的通用合成方法匮乏，导致药物化学领域的修饰难以进行。最后，作者通过该方法进一步利用产物结构的三维非对称性以及硼官能团的易转化性，通过打破原有活性分子的平面性和对称性将其应用到药物化学领域。

 

图7. 药物修饰合成应用（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该论文的第一作者是武汉大学高等研究院博士生孔维宇，通讯作者是武汉大学高等研究院阴国印教授和上海人工智能实验室李玉强博士。该研究工作得到国家自然科学基金优秀青年科学基金、中央高校基本科研业务费、国家重点研发计划、上海市科委的资助，以及武汉大学科研公共服务条件平台和武汉大学超算中心的支持。

教授简介

 

阴国印，武汉大学高等研究院教授、博士生导师、副院长。2006年在东北农业大学获得本科学位，2011年在中科院上海有机化学研究所获得博士学位。随后在德国慕尼黑工业大学、德国亚琛工业大学以及美国特拉华大学进行博士后研究。2016年8月以特聘研究员的身份入职武汉大学高等研究院，2021年10月晋升为教授。研究方向为过渡金属催化的有机合成化学，重点围绕金属链迁移（chain-walking）现象的合成利用。截止目前，以通讯作者身份在Science、Nature Catalysis、JACS、ACIE等期刊发表论文30多篇。2017年获Thieme Chemistry Journals Award，2019年获湖北省青年百人，2021年获得国家自然科学基金优秀青年科学基金的支持，2022年获湖北省化学化工学会青年创新奖。

 

李玉强，上海人工智能实验室青年研究员。2016年在中南大学应用化学专业获得学士学位，2021年在武汉大学高等研究院化学专业获得博士学位，导师阴国印教授。2021-2022年在中南大学化学化工学院工作（讲师），2022年至今在上海人工智能实验室任青年研究员。主要从事有机化学反应机理研究、计算化学、AI 辅助的分子性质预测、化学反应模拟等方向研究。目前以第一作者或通讯作者身份在JACS、ACIE、Nature Communications等期刊发表论文8篇。

邀稿