A. B. Smith, III组JACS：大环内酯Neaumycin B的首次全合成

导读

最近，著名全合成化学家、美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Amos B. Smith, III课题组完成了大环内酯类天然产物neaumycin B的立体选择性全合成（90 mg, 2.3%总产率）。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c06573）。该全合成工作利用克级规模镍催化还原偶联/螺环缩酮反应，来构建关键的螺环缩酮片段。所采用的经典人名反应包括：Evans还原、Evans aldol反应、Narasaka−Prasad还原、Takai−Utimoto烯基化、Marshall不对称炔丙基化等。

背景介绍和逆合成分析（Scheme 1）：

2012年，沈奔课题组首次从土壤放线菌Streptomyces sp. NEAU-x21中分离得出第一个neaumycin类天然产物。接着在2015年，Matteo Simone等人分离得出neaumycin A和B，并纠正其分子结构，但未给出立体化学信息。直到2018年，Paul R. Jensen和William Fenical等人从海洋微生物Micromonospora sp. 中分离得出neaumycin B，并结合基因组数据和二维核磁，提出其绝对构型为化合物1（Scheme 1）。生物活性研究显示，neaumycin B (1)对多种癌细胞株具有抑制活性（LD₅₀: 5.6×10⁻⁵ μg/mL)），特别是对U87人源胶质母细胞瘤具有选择性。鉴于其强效生物活性，neaumycin B (1)有望成为药物设计所需药物先导物，因此实现其全合成具有重要研究价值。

最近，Amos B. Smith, III课题组实现了neaumycin B的首次全合成。其逆合成分析如Scheme 1所示：西南片段7和东南片段8经不对称1,2-加成和反式还原转化成南半片段2；西北片段5和东北片段6经镍催化酮合成反应转化成直链酮前体4，4螺环化成北半片段3；片段2和3经Stille偶联和大环内酯化等反应转化成neaumycin B (1)。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Neaumycin B的全合成（Schemes 2-9）：

作者首先开展西北片段5（C21−C29）的合成。如Scheme 2所示，经两步反应制备的已知化合物(+)-9和二噻烷10，经Brook重排/环氧开环反应，生成化合物11。11经苄基保护羟基和Cu/TEMPO催化氧气氧化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 8824−8838），转化成化合物12（X-ray）。12和乙酸甲酯发生Felkin−Anh选择性aldol反应，以15:1的d.r.值得到13。13经双硫代缩酮水解、Evans还原、1,3-二醇保护、酯水解、硫酯化五步反应，生成西北片段5。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，作者尝试合成东北片段6（C30−C41）。如Scheme 3所示，已知化合物(−)-16和三甲基铝发生区域选择性加成，生成1,2-二醇17。17经高碘酸钠裂解双羟基和二溴烯基化反应，得到二溴烯烃18。18和多聚甲醛发生加成，然后经氢硅烷化反应，以高产率和高选择性得到烯丙醇化合物20。20经二氧化锰氧化烯丙醇、Evans aldol反应、转酰胺化三步反应，生成Weinreb盐24。24经烯丙基加成、Narasaka−Prasad还原、硼氢化氧化反应、Appel反应，生成东北片段6。

（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

在实现西北片段5和东北片段6的克级规模制备后，作者尝试将两者连接，以实现北半片段3的合成。如Scheme 4所示，片段5和6经Kishi组报道的镍催化还原偶联（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 10791−10795），以76%的克级规模产率生成4。4经酸促脱保护/螺环缩酮化反应，生成理想产物26和非理想产物26’（1:0.8）。26’可以在同样条件下发生异构化，因此可以经三次分离/异构化循环操作，以67%的产率得到26。

（Scheme 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 5所示，在TBAF作用下，化合物26的二甲基硅基会和邻近羟基环化，生成硅氧烷五元环，然后用DMB保护另一个羟基，再用甲基锂打开硅氧烷五元环，从而经三步反应生成产物27。27经VO(acac)₂催化、烯丙位羟基导向环丙烷化，以>20:1的d.r.值得到28。28脱去TMS，然后用甲基保护羟基，生成30。30经苄基脱保护、选择性氧化一级醇羟基、Wittig反应，生成E型烯烃33（X-ray）。33经TES保护、酯还原、二氧化锰氧化烯丙醇、DDQ脱DMB四步反应，得到醛35。35和Bu₃SnCHI₂发生Takai−Utimoto烯基化反应，以80%的产率得到北半片段3a，但只有4:1的(E,E)/(Z,E)选择性，因此作者设计了第二代北半片段合成路线（Scheme 6）。

（Scheme 5, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 6所示，化合物32经TES保护醇羟基，生成化合物36。受醛羰基α-位基团位阻影响，36和Bu₃SnCHI₂间的Takai−Utimoto烯基化反应，能以>20:1的E型选择性，高选择性生成对应乙烯基锡化合物，然后碘代，得到烯基碘化合物37。37经DDQ脱DMB、Stille偶联、碘代三步反应，生成E,E型北半片段3b。

（Scheme 6, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了合成南半片段2，需要制备西南片段7和东南片段8。如Scheme 7a所示，已知化合物41经Marshall不对称炔丙基化（J. Org. Chem. 1999, 64, 5201−5204），得到高炔丙醇化合物42（d.r.= 4:1）。42脱去TBS保护基后，经柱层析纯化得到高纯度二醇化合物43（d.r. > 20:1）。43用TBS保护双羟基可得西南片段7。相关立体构型可通过衍生物44的X-单晶衍射分析加以确定。在Scheme 7b中，已知化合物45经Noyori催化、不对称动力学拆分还原，高产率、高选择性地得到产物46。46经TBS保护羟基、酯还原、PMB保护羟基、脱TMS四步反应，生成化合物48。48经Lindlar还原、硼氢化氧化、Cu/TEMPO催化氧气氧化三步反应，得到东南片段8。

（Scheme 7, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 8所示，西南片段7和东南片段8经Carreira组报道的不对称炔基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1806−1807），高产率高选择性得到产物51。51在氢化铝锂、红铝等经典炔基反式还原条件下，转化都不理想，因此作者采用钌催化氢锡基化-脱锡基化两步反应，以72%产率得到反式烯烃产物53。新生成的C7位羟基立体构型，可通过53的Mosher酯加以确定（Table S27, Nat. Protoc. 2007, 2, 2451−2458）。53经甲基化、脱丙酮叉、上Ts、环丙烷化、TBS保护五步反应，生成56。56和炔基锂加成，然后经甲基化、脱TBS保护基、上TES保护基（易于后期脱除）三步反应，得到产物59。59脱去PMB保护基后，经DMP氧化、HWE反应、烯基溴化、氢锡基化四步反应，得到1.26 g南半片段2。

（Scheme 8, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table S27 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 9所示，南半片段2和北半片段3经200 mg规模Stille偶联，高选择性得到(E,E,E)-1,3,5-三烯烃62，反应中双键未发生异构化。62经温和酯水解、Mukaiyama大环内酯化、脱去TES保护基三步反应，即可得到90 mg大环内酯neaumycin B (1)，实现其首次全合成。

（Scheme 9, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

遗憾的是，作者所合成的neaumycin B (1)，核磁氢谱和碳谱都与Fenical等人报道的天然产物有较大差别。但是，鉴于：1）化合物33、44、50的单晶结构，可以确定C20−C41、C8−C14和C3−C6片段立体构型正确；2）C7立体构型可以通过Mosher酯法确定，因此作者认为所合成neaumycin B (1)的结构符合Fenical等人所报道天然产物结构（Figure 1）。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

总之，Amos B. Smith, III课题组利用酸促螺环缩酮化、Evans还原、Evans aldol反应、Narasaka−Prasad还原、Takai−Utimoto烯基化、Marshall不对称炔丙基化等经典反应，完成了大环内酯类天然产物neaumycin B的首次全合成。 

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