Inoue组Angew：箭毒蛙毒素(−)-Batrachotoxin的汇聚式全合成

导读

最近，日本东京大学（University of Tokyo）Masayuki Inoue（井上将行）课题组基于汇聚式合成策略，实现箭毒蛙毒素(−)-Batrachotoxin的高效全合成。该全合成路线利用Pd(PPh₃)₄催化、Ag₂O促进Suzuki-Miyaura偶联反应将邻位含季碳的AB环和D环片段偶联，再利用Dieckmann缩合构建C环，从而实现其22步全合成。相关研究成果发表在近期的德国应用化学杂志上（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202309688）。

背景介绍和逆合成分析（Scheme 1）：

箭毒蛙毒素(−)-Batrachotoxin (1, Scheme 1)和(−)-Batrachotoxinin A (2)，是最早由Daly和Witkop等人从哥伦比亚箭毒蛙Phyllobates aurotaenia中分离得出的复杂甾体生物碱。其中，(−)-Batrachotoxin (1)是毒性最强的天然产物（小鼠皮下注射，LD₅₀ = 2 μg/kg），(−)-Batrachotoxinin A (2)的毒性相对弱很多（LD₅₀ = 1 mg/kg），这证实C20位的2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧基片段对生物活性至关重要。(−)-Batrachotoxin (1)的强毒性源于其对电压门控钠离子通道的强拮抗活性，这些通道能协调动作电位的产生，是神经和肌肉膜信号转导过程中的关键因素。基于其特殊功能，(−)-Batrachotoxin (1)被广泛应用于研究钠离子通道的功能。

结构方面，相比经典类固醇类天然产物，(−)-Batrachotoxin (1)具有多种复杂特征：1）AB和CD双环都是非典型顺式构型，导致6/6/6/5-ABCD碳环骨架具有U型特征；2）含有八个立体中心，包括C3、C9、C14位三个氧杂季碳和C10、C13位两个全碳季碳立体中心；3）C7=C8和C16=C17是双键，C9ɑ-氧和C3碳在AB环上构建起六元半缩酮环，C18氮和C14氧在CD环上构建起七元高吗啉（oxazepane）环，C17位连接着带二甲基吡咯羧基片段的碳链。这些官能团的独特排列和特征使1的全合成非常具有挑战性。全合成方面，Kishi课题组以Wieland-Miescher酮为起始物，首次完成了2的全合成（48步，0.70%）和1的形式合成（J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6627−6628）；Du Bois课题组和罗佗平课题组以Hajos-Parrish酮为起始物，分别在2016和2020年完成了1的24步（0.24%）和16步（0.19%）全合成（Science 2016, 354, 865−869；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 3675−3679）。这三个全合成工作非常具有创造性，丰富了有机合成知识。

（Scheme 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Masayuki Inoue课题组致力于高氧化态生物碱的全合成，因此对(−)-Batrachotoxin (1)的全合成也很感兴趣。最近，该课题组基于汇聚式合成策略，完成了1的22步全合成。其逆合成分析如Scheme 1所示：源于(+)-Wieland-Miescher酮8的AB环片段6和源于化合物9的D环片段7，通过过渡金属催化C(sp²)–C(sp²)偶联反应连接，生成化合物5，构建起C3、C5、C9、C10、C13五个立体中心。5经Dieckmann缩合，构建起C环，生成化合物4；4经内酯化和还原等反应，构建起高吗啉（oxazepane）环和C11位、C14位立体中心，得到化合物3；3经Stille偶联反应和还原反应，引入C20位立体中心，得到(−)-Batrachotoxinin (2)；2通过酰基化反应引入侧链，生成(−)-Batrachotoxin (1)。受C9位和C13位季碳位阻影响，片段6和7间的偶联反应难度较大，因此作者合成了化合物6a/6b和7a/7b，用于关键反应条件筛选。

全合成和关键反应研究（Schemes 2-4、Table 1）：

如Scheme 2所示，作者首先开展AB片段6a/6b和D片段7a/7b的制备。其中，6a/6b的制备是以(+)-Wieland-Miescher酮8为起始原料，经8/9步转化得到。详细制备过程为：8经钯碳氢气还原（a）、乙二醇选择性保护位阻小的C3位酮羰基（b）、烯酮化（c、d）、二溴化/E1cB消除（e）、1-乙氧基乙烯基锂从C9位酮羰基的凸面进攻（f）、CSA脱乙二醇保护基同时发生缩酮化和乙氧基/甲氧基交换（g），构建起片段骨架和C3、C5、C9、C10四个立体中心，得到化合物15；氧化裂解15的烯烃双键，可以得到溴代片段6a；15先发生溴/碘交换再氧化裂解烯烃双键，则可得到碘代片段6b。

7a/7b的制备是已知物9为起始原料，经7/8步反应得到。详细制备过程为：9经乙酰氧基甲基化（k）、Noyori钌催化不对称转移氢化反应和TBS保护（l、m）、臭氧裂解烯烃双键（n）、脱乙酰化同时发生半缩醛化（o）、氧化半缩醛（p），构建起片段骨架和C13位季碳立体中心，得到化合物15；15经选择性乙烯基三氟甲磺酸酯化，得到片段7a，7a再发生硼化反应，得到片段7b。

（Scheme 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接着以片段6a/6b和7a/7b为原料，开展关键的偶联反应研究（Table 1）。两个片段都含季碳立体中心，位阻较大，因此两者的偶联反应难度较大。作者首先选用Daniel J. Weix组报道的多金属催化还原偶联反应条件（entry 1, 2），虽然能得到理想产物5，但也会得到大量脱卤产物6c和脱OTf产物7c以及二聚物23。根据Weix偶联反应机理（Scheme 3a），6c和7c可能源于中间体24、25、26的质子化，二聚物23源自于D片段的非理想锌中间体和26发生转金属化/消除反应。接着，作者尝试了Suzuki-Miyaura偶联反应，通过筛选碱和卤代物，得出如entry 6所示可行性结果，反应能以70%的产率得到理想产物5。如Scheme 3b所示，钯络合物28至羟基-钯络合物29的转化过程中，会析出不溶盐碘化银，从而加快转化速率；所生成的29也能跨过空间位阻影响，加快催化循环，减少副产物生成。

（Table 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（Scheme 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者开展后续研究，以完成箭毒蛙毒素(−)-Batrachotoxin (1)的全合成。如Scheme 4所示，偶联产物5经Dieckmann缩合/脱TBS、内酯水解/脱羧两步一锅反应，得到ABCD四环化合物4。稠合的内酯环在合成中起着重要作用：1）可以避免C18位羟基和C12’位羧基的保护；2）降低位阻，有利于偶联反应进行；3）减小C12-H的pKa值，增强酸性。受C18位羟基导向作用，4在二异丁基氢化铝还原条件下，仅得到β-羟基产物32-β；相反在三乙酰基硼氢化钠/哌啶还原条件下，则会通过临时生成的C18位氢硼酸酯发生转移氢化，以4.1:1的ɑ/β选择性生成理想产物32-ɑ（详见Table S3 in SI）。32-ɑ经TES选择性保护C17、C18位羟基/MOM保护C11位羟基/CSA双脱TES一锅反应，实现C11位羟基的选择性保护，得到34。在位阻和羟基诱导作用影响下，34能发生区域和立体选择性环氧化，得到β-面环氧化产物35。35先氧化成醛36，接着经亚胺化/环氧开环-E1cB消除、亚胺还原、酰基化、分子内C14醚环化、钯碳氢气选择性还原多重转化，构建起所有环系，得到化合物3。3经乙烯基三氟甲磺酸酯化、Stille偶联/草酸水溶液水解、还原三步反应，得到(−)-Batrachotoxinin A (2)和C20异构体epi-2。2和片段41发生酯化反应，生成(−)-Batrachotoxin (1)。1和2的相关谱图数据和已报道文献一致。

（Scheme 4，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（Table S3 in SI，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

总之，Masayuki Inoue课题组基于Noyori钌催化不对称氢化、Suzuki-Miyaura偶联反应、Dieckmann缩合、Stille偶联等关键反应，实现箭毒蛙毒素(−)-Batrachotoxin的全合成。作者期望路线中用于连接大位阻键的Pd/Ag促进Suzuki-Miyaura偶联反应，能够在其它稠环天然产物全合成中取得应用。