List组Science：IDPi“驯服”苄位碳正离子-实现催化不对称SN1反应

导读

最近，2021年诺贝尔化学奖得主、马普煤炭所的Benjamin List课题组报道了一种IDPi催化的不对称S_N1反应，可以实现二级苄位碳正离子的对映选择性C-C、C-O、C-N键构建。反应生成的二级苄位碳正离子，会和作为平衡负离子的弱碱性IDPi催化剂形成离子对，从而延长其寿命，避免发生去质子消除反应生成苯乙烯类副产物。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（Science, 2023, 382, 325–329. DOI: 10.1126/science.adj7007）。

背景介绍（Fig. 1）：

苄位立体中心是大量天然产物和药物分子中广泛存在的结构单元。目前已发展出很多方法来实现苄位C-C和C-杂键的不对称构建，包括利用手性助剂、金属催化剂、有机催化剂和酶等。苄位碳正离子和亲核试剂间的催化对映选择性反应也能实现苄位立体中心的高效构建，但相关报道极少。这种策略的早期尝试是使用氧杂芳烃作为底物，通过生成邻位或对位亚甲基醌来稳定苄位碳正离子，但也因此限制了该方法的应用范围。Braun课题组和Toste课题组曾报道了二级苄位碳正离子参与的不对称催化反应，但都仅有一个案例（Fig. 1A）。2018年，Jacobsen课题组报道了三级苄位碳正离子的烯丙基化反应，用于构建苄位四级碳立体中心（Fig. 1A）。

最近，马普煤炭所的Benjamin List课题组利用组内发展的IDPi催化剂，成功实现了二级苄位碳正离子和多种亲核试剂间的不对称S_N1反应（Fig. 1B）。为了解决此方法存在的三大难题：1）碳正离子中间体两个反应面的区分；2）避免去质子化或重排反应的发生；3）反应过程中潜在的催化剂失活问题，作者发展出具有受限空间结构的弱碱性IDPi催化剂，可以作为平衡负离子来稳定生成的二级苄位碳正离子，同时为亲核试剂进攻提供手性环境。

（Fig. 1，来源：Science）

反应可行性和底物拓展研究（Fig. 2、3）：

作者首先以1a为二级苄位碳正离子前体，乙酸作为亲核试剂，来开展C-O键构建反应的可行性研究。通过条件筛选，特别是对IDPi催化剂的细致优化，作者发现1a能在IDPi催化剂2a催化下和乙酸反应，以73%的产率和95:5的e.r.值得到产物3a（Fig. 2A）。底物拓展研究显示，以2a为催化剂，可以实现3a-3d的高对映选择性合成（乙酸为亲核试剂）；以2b为催化剂，可以实现3e-3h的高对映选择性合成（丙酸为亲核试剂）。此外，作者发现原位生成的三氯乙酰胺也能作为亲核试剂，在碱性更弱的IDPi催化剂2c或2d催化下，以可观产率和高对映选择性得到C-N键偶联产物4a-4e（Fig. 2B）。

（Fig. 2，来源：Science）

作者接着尝试利用该方法对映选择性构建C-C键，包括二级苄位碳正离子和亲核试剂硅烯酮缩酮（silyl ketene acetals, SKAs）或富电子芳烃间的反应。最初以1a为碳正离子前体，但其和SKAs的反应未能得到理想产物，可能是因为1a会导致SKAs发生去硅烷化。因此，作者换用乙酰氧基稳定的碳正离子前体5a开展反应可行性研究。通过条件筛选研究，作者发现5a能在IDPi催化剂2e或2f催化下，以可观的产率和高对映选择性得到C-C键偶联产物6a-6h（Fig. 3A）。可能受到位阻影响，产物不会发生进一步烷基化，因此仅得到单烷基化产物。此外，弱亲核试剂富电子芳烃也能在IDPi催化剂2g催化下，以可观的产率和高对映选择性得到1,1-二芳基乙烷化合物7a-7d（Fig. 3B）。

（Fig. 3，来源：Science）

反应机理研究（Fig. 4）：

最后，作者开展反应机理研究，以验证Fig. 4A提出的离子对机理可行性。开展的验证实验包括：1）rac-1a、(S)-1a、(R)-1a分别在优化出的条件下反应，能以几乎等同的产率和对映选择性得到对应产物(R)-3a（Fig. 4B）。此外，-60℃核磁氢谱监控显示，三个反应具有类似速率，基本未显示出动力学拆分特征（Fig. 4C）。这些实验能证明反应符合离子对形成/类S_N1亲核进攻机理；2）作者利用醇5i和HNTf₂在-60℃中反应并用核磁分析，成功鉴别出生成的离子对9（Fig. 4D、4E）。此外，利用类似操作也可以得出并鉴别出离子对10（X= IDPi, Fig. 4F）。其中，离子对9在-60℃至-20℃都稳定，在>-20℃上分解，离子对10在-60℃即开始分解，可能是因为IDPi负离子比NTf₂负离子具有更强碱性。这些实验进一步证明Fig. 4A机理的可行性；3）作者利用DFT理论计算优化出如Fig. 4G所示离子对结构，并通过静电势图（MEP）和等高线立体图展开进一步分析。静电势图分析表明，离子对结构是由IDPi负离子和苄位碳正离子通过定向静电相互作用保持在一起。计算得出IDPi负离子与苄位碳正离子的结合自由能为负（- 22.08 kcal/mol)，表明离子对的形成在热力学上是有利的。负离子和正离子间的电子相互作用能（ΔE_int= - 43.21 kcal/mol）至色散（ΔE_disp）和立体/静电分量（ΔE_ster/elec）数据表明，色散对手性离子对的形成起着至关重要的作用。正离子位于BINOL骨架的3-联苯基取代基间（3.56 Å和3.19 Å），这有助于通过正离子-π 相互作用稳定反应中间体。苄位CH基团与磺酰基氧原子相互作用（2.21 Å）、苯基3-CH基团与内核氮原子相互作用等（详见SI），都有助于稳定生成主要对映体的对应过渡态。

（Fig. 4，来源：Science）

总之，基于组内开发的IDPi催化剂，Benjamin List课题组报道了一种新颖的IDPi催化不对称S_N1反应，可以实现二级苄位碳正离子的对映选择性C-C、C-O、C-N键构建。