湖南大学冯见君课题组Chemical Science：酰基双环丁烷与烷基自由基“反直觉”的α-选择性开环反应

导语

含四元环（环丁烷和环丁烯）结构的分子骨架广泛于存在于许多天然产物和药物分子中（图1a），这吸引了化学家们对其合成与转化进行研究。合成环丁烷骨架的方法主要包括[2+2]环加成、重排反应等（P. Lu et al. Org. Chem. Front., 2018, 5, 254）策略。在此基础上发展新的模块化合成策略来实现四元环，尤其是具有合成挑战性的含季碳结构的四元环骨架的构建将极大地满足人们对四元环分子应用的需求。

前沿科研成果

酰基双环丁烷与烷基自由基“反直觉”的α-选择性开环反应

双环[1.1.0]丁烷(BCBs)由于具有高的环张力(66.3 kcal/mol)容易以释放环张力作为反应的驱动力,进而与极性亲核试剂或自由基发生开环反应而生成多取代的环丁烷产物。但该策略存在以下局限性：(1) 当BCB桥头碳上连接吸电子基团时，如图1b所示极性亲核试剂往往与BCB发生的β-选择性开环反应；(2)同样地，自由基与BCB也一般发生β-选择性开环反应，并且BCB底物仅局限于桥头单取代的BCB底物；(3) 尽管英国布里斯托大学Aggarwal教授课题组在2021年实现了单取代的BCB硼酸酯底物与酚等极性亲核试剂的α-选择性开环反应，但使用1,3-二取代BCB底物时，反应还是优先发生β-选择性开环（V. K. Aggarwal et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 212）（图1c）；(4) 上述BCB的开环反应主要是合成环丁烷产物，而利用BCB开环反应制备含季碳的环丁烯的研究却较少，主要为BCB与亲电试剂的开环反应（图1d）。

图1. BCB 开环反应用于合成四元环及其科学背景（图片来源：Chemical Science）

针对上述局限性，湖南大学冯见君教授课题组在成功实现银催化吲哚与双环丁烷“反直觉”的区域选择性[2π+2σ]环加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202310066）和银作为π-路易斯酸催化BCB开环反应（Chem. Sci., 2023, 14, 9696）的基础上，近日，该课题组报道了光催化酰基双环丁烷与烷基自由基“反直觉”的α-选择性开环反应（图1e）。该反应不仅克服了1,3-二取代BCB与自由基开环的底物局限性，解决了自由基开环反应α-位区域选择性调控的难题，而且发展了利用BCB的自由基开环反应模块化制备含季碳的环丁烯衍生物的新策略。

 图2. 反应条件优化（图片来源：Chemical Science）

作者首先以双环[1.1.0]丁烷(BCBs)1a和α-溴代苯乙酮2a为模板底物，通过大量的条件筛选和优化，在最优条件下以67%的分离产率得到环丁烯产物3aa（图2）。

在最优反应条件下，作者分别考察了双环[1.1.0]丁烷(BCBs)和α-卤代物的底物范围（图3）。一系列α-溴代酮、酯、腈、酰胺，α-氯代酮以及低活性的苄基溴等卤代底物均能以中等到良好的产率得到环丁烯产物。 带有不同芳香取代基的 BCBs酯也能以中等到优秀的收率得到目标产物，萘基，噻吩取代的BCBs酯也能顺利反应，酮和 Weinreb 酰胺衍生的BCBs在反应体系中也能很好兼容。

图3底物普适性考察（图片来源：Chemical Science）

随后， 为了进一步说明了该方法的实用性，作者进行了反应的放大和产物转化（图4）。通过对该多取代环丁烯化合物的多样性转化，可实现含环丁烯的螺环内酯等新分子库的构建，助力四元碳环小分子药物研发。

图4. 放大反应及产物转化（图片来源：Chemical Science）

最后，通过对自由基中间体的捕获、开关灯实验以及荧光淬灭实验等机理研究作者提出了可能的机理（图5）。

图5. 可能的反应机理（图片来源：Chemical Science）

综上，湖南大学冯见君课题组首次报道了光催化酰基双环丁烷与烷基自由基“反直觉”的α-选择性开环反应，模块化合成环丁烯衍生物。该研究成果以全文的形式发表在《Chemical Science》上，本篇工作通讯作者为湖南大学博士后武文彪和冯见君教授。湖南大学的博士研究生肖远久和硕士研究生许彤彤为文章的共同第一作者。上述研究工作得到了中央高校基本科研业务费和国家高层次人才青年（海外）项目的经费支持。

课题组简介

冯见君教授课题组成立于2021年5月，目前课题组有博士后1人，博士研究生4人，硕士研究生5人。该课题组致力于原子经济性绿色反应的开发及其应用：1）主族催化的功能（手性）分子的原子经济性合成以及手性主族催化剂的设计与应用；2）环张力释放驱动的新反应发现；3）芳烃生物电子等排体的合成及其药物化学研究。

教授简介

冯见君，湖南大学化学化工学院教授，博士生导师，德国洪堡学者。2007-2010年在华东理工大学学习（硕士学位导师：施敏研究员）；2008-2010期间在中科院上海有机化学研究所联合培养（指导老师：段伟良研究员）；2013年博士毕业于华东师范大学（师从张俊良教授）；2013-2014年于上海药明康德新药开发有限公司担任有机合成高级研究员；2014-2017年获聘华东师范大学讲师、晨晖学者；2017-2020年获德国“亚历山大・冯・洪堡基金会(Alexander von Humboldt-Stiftung)”资助在柏林工业大学与Martin Oestreich教授合作开展有机硅合成研究；2021年入选国家高层次人才青年项目（海外），主持国家级和省部级项目3项。现以通讯作者和第一作者在 J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Catal.，Chem. Sci. 等期刊发表高水平论文近30篇。目前课题组在主族催化和张力环化学领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后、研究助理和访问学生。热忱欢迎热爱化学、努力工作、用心生活的同学加入本课题组共同奋斗和成长。

课题组主页：https://grzy.hnu.edu.cn/site/index/fengjianjun联系方式：[e-mail]

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