最近，美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran课题组以(S)-Wieland−Miescher酮为起始原料，实现环巴胺(−)-cyclopamine的汇聚式对映选择性全合成（LLS 16步, 1.4%）。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c09085）。该全合成路线所应用的关键反应或策略包括：1）环化、烷基化、CuH还原等反应合成A片段（ABC环）；2）通过不对称烯丙基烷基化（AAA）反应、氮杂-Michael加成、卤环化等反应合成B片段（EF环替代物）；3）经1,2-加成连接A和B片段后，再通过关键的Tsuji−Trost环化高非对映选择性构建多取代的螺四氢呋喃E环；4）RCM反应构建四取代烯烃片段，合成D环。
环巴胺cyclopamine（1, Figure 1）是从Veratrum californicum中首次分离出的一种藜芦属（Veratrum）生物碱。20世纪50年代发生在美国爱达荷州的“独眼羊事件”，就是由环巴胺导致。Beachy等人的研究显示，环巴胺是一种强效Hedgehog信号通道抑制剂，可以干扰胚胎的正确分化和对称发育。此外，环巴胺也是一种很有前途的抗癌药物先导物。迄今已报道了许多环巴胺类似物，其中最著名的是通过半合成制备的saridegib (4)。环巴胺在酸性条件下会分解成veratramine (3)或潜在的其它副产物。环巴胺(-)-cyclopamine (1)是一个6/6/5/6/5/6六环复杂天然产物，其分子结构特征包括：1）C-nor-D-homo甾体骨架和全取代四氢呋喃E环通过螺环形式连接；2）独特的反式6,5-EF环；3）中间D环含有一个四取代烯烃。这些结构特征使其全合成非常具有挑战性，目前尚未有全合成工作报道。2009年，Giannis等人以dehydroepiandrosterone (5)起始原料，通过仿生的1,2-骨架重排构建C-nor-D-homo甾体骨架，经20步反应实现其半合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7911−7914）。最近，Phil S. Baran课题组完成了(−)-cyclopamine的首次全合成（LLS 16步）。作者通过大量失败的路线尝试（详见SI），得出如Figure 1B所示实施成功的逆合成分析。其策略是合成所需的ABC环片段和EF环片段，再通过偶联和环化实现E环和D环构建，完成天然产物全合成。（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）(−)-Cyclopamine的全合成（Scheme 1、2）：（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）作者首先开展片段A和B的合成。如Scheme 1A所示，起始原料(S)-Wieland−Miescher酮（9）经选择性保护酮羰基、烯酮异构化/还原、苄基保护醇羟基三步反应，以克级规模得到单一非对映异构体11。11和12经烷基化反应生成中间体13，再发生分子内HWE反应，重结晶后以>20:1 d.r.值得到化合物14（X-ray）。14和溴乙酸叔丁酯经烷基化反应，得到单一非对映异构体15。15在优化出的Lipshutz等人报道的CuH还原条件下（Org. Lett. 2008, 10, 289−292），以86%的产率得到单一非对映异构体16。16经Wittig反应、DIBAL-H还原和Appel反应，得到碘化物7，实现所需片段A的高效合成。片段A的合成路线细节见图1 in SI。如Scheme 1B所示，通过改进自Arseniyadis等人报道的不对称烯丙基烷基化（AAA）方法（Nat. Synth. 2022, 1, 641−648），起始原料10能以75%的产率和97%的e.e.值转化成所需产物17。17经优化出的氮杂-Michael加成反应生成反式产物，再通过Zn0/NH4Cl条件裂解N-O键，经重结晶纯化后以>97% e.e.值得到磺酰胺18这一单一非对映异构体（X-ray）。18经优化出的6-endo-trig卤环化反应，以10:1的d.r.值得到产物19。19通过锡氢介导的脱碘反应，得到单一非对映异构体20（X-ray）和开环副产物18。通过优化过程中的发现，作者推测该卤环化是通过单电子途径发生反应，受立体电子效应（垂直碘更易被夺取）、热力学选择性（甲基倾向于选择平伏键）、苯磺酰基位阻（会阻碍氢从三级自由基的顶部进攻）影响，而选择性生成19和20。受β位氢影响，20发生选择性甲基化，生成单一非对映异构体21（X-ray）。21和有机锂试剂反应发生开环，然后用TES保护羟基，得到化合物8，实现片段B的高效制备。片段B的合成路线细节见图2 in SI。（图1 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）（图2 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）基于片段A和B，作者尝试完成环巴胺(-)-cyclopamine (1)的全合成。如Scheme 2所示，化合物7和8通过Felkin−Anh选择性1,2-加成偶联，生成单一非对映异构体22（X-ray）。用Boc保护22的四级醇羟基，然后脱去TES保护基，得到产物23。23经优化出的Tsuji−Trost环化，高非对映选择性构建起四氢呋喃E环，生成单一非对映异构体24。24经优化出的RCM反应构建起D环，得到化合物25（X-ray）。25在新制的LiDBB碱性条件下，一次性脱去苄基和苯磺酰基，实现环巴胺(-)-cyclopamine (1)的最终合成。核磁鉴定时，作者发现以已知文献使用的氘代二氯甲烷为溶剂，会对样品的氢谱和碳谱位移产生重要影响，换用氘代氯仿作溶剂，可以避免溶剂效应的干扰。作者还通过计算此全合成路线的理想值，证明路线的高效性，详见图3 in SI。（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
（图3 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）总之，Phil S. Baran课题组以CuH还原、AAA反应、氮杂-Michael加成、卤环化、Tsuji−Trost环化和RCM反应等为关键反应，实现环巴胺(−)-cyclopamine的高效全合成（1.4%总产率，61%理想值）。相比已报道的半合成路线，作者认为此全合成路线更有利于分子结构的深度优化，方便进一步开展构效关系研究。
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