最近,美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran课题组以(S)-Wieland−Miescher酮为起始原料,实现环巴胺(−)-cyclopamine的汇聚式对映选择性全合成(LLS 16步, 1.4%)。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c09085)。该全合成路线所应用的关键反应或策略包括:1)环化、烷基化、CuH还原等反应合成A片段(ABC环);2)通过不对称烯丙基烷基化(AAA)反应、氮杂-Michael加成、卤环化等反应合成B片段(EF环替代物);3)经1,2-加成连接A和B片段后,再通过关键的Tsuji−Trost环化高非对映选择性构建多取代的螺四氢呋喃E环;4)RCM反应构建四取代烯烃片段,合成D环。
环巴胺cyclopamine(1, Figure 1)是从Veratrum californicum中首次分离出的一种藜芦属(Veratrum)生物碱。20世纪50年代发生在美国爱达荷州的“独眼羊事件”,就是由环巴胺导致。Beachy等人的研究显示,环巴胺是一种强效Hedgehog信号通道抑制剂,可以干扰胚胎的正确分化和对称发育。此外,环巴胺也是一种很有前途的抗癌药物先导物。迄今已报道了许多环巴胺类似物,其中最著名的是通过半合成制备的saridegib (4)。环巴胺在酸性条件下会分解成veratramine (3)或潜在的其它副产物。环巴胺(-)-cyclopamine (1)是一个6/6/5/6/5/6六环复杂天然产物,其分子结构特征包括:1)C-nor-D-homo甾体骨架和全取代四氢呋喃E环通过螺环形式连接;2)独特的反式6,5-EF环;3)中间D环含有一个四取代烯烃。这些结构特征使其全合成非常具有挑战性,目前尚未有全合成工作报道。2009年,Giannis等人以dehydroepiandrosterone (5)起始原料,通过仿生的1,2-骨架重排构建C-nor-D-homo甾体骨架,经20步反应实现其半合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7911−7914)。最近,Phil S. Baran课题组完成了(−)-cyclopamine的首次全合成(LLS 16步)。作者通过大量失败的路线尝试(详见SI),得出如Figure 1B所示实施成功的逆合成分析。其策略是合成所需的ABC环片段和EF环片段,再通过偶联和环化实现E环和D环构建,完成天然产物全合成。(Figure 1, 来源:J. Am. Chem. Soc.)(−)-Cyclopamine的全合成(Scheme 1、2):(Scheme 1, 来源:J. Am. Chem. Soc.)作者首先开展片段A和B的合成。如Scheme 1A所示,起始原料(S)-Wieland−Miescher酮(9)经选择性保护酮羰基、烯酮异构化/还原、苄基保护醇羟基三步反应,以克级规模得到单一非对映异构体11。11和12经烷基化反应生成中间体13,再发生分子内HWE反应,重结晶后以>20:1 d.r.值得到化合物14(X-ray)。14和溴乙酸叔丁酯经烷基化反应,得到单一非对映异构体15。15在优化出的Lipshutz等人报道的CuH还原条件下(Org. Lett. 2008, 10, 289−292),以86%的产率得到单一非对映异构体16。16经Wittig反应、DIBAL-H还原和Appel反应,得到碘化物7,实现所需片段A的高效合成。片段A的合成路线细节见图1 in SI。如Scheme 1B所示,通过改进自Arseniyadis等人报道的不对称烯丙基烷基化(AAA)方法(Nat. Synth. 2022, 1, 641−648),起始原料10能以75%的产率和97%的e.e.值转化成所需产物17。17经优化出的氮杂-Michael加成反应生成反式产物,再通过Zn0/NH4Cl条件裂解N-O键,经重结晶纯化后以>97% e.e.值得到磺酰胺18这一单一非对映异构体(X-ray)。18经优化出的6-endo-trig卤环化反应,以10:1的d.r.值得到产物19。19通过锡氢介导的脱碘反应,得到单一非对映异构体20(X-ray)和开环副产物18。通过优化过程中的发现,作者推测该卤环化是通过单电子途径发生反应,受立体电子效应(垂直碘更易被夺取)、热力学选择性(甲基倾向于选择平伏键)、苯磺酰基位阻(会阻碍氢从三级自由基的顶部进攻)影响,而选择性生成19和20。受β位氢影响,20发生选择性甲基化,生成单一非对映异构体21(X-ray)。21和有机锂试剂反应发生开环,然后用TES保护羟基,得到化合物8,实现片段B的高效制备。片段B的合成路线细节见图2 in SI。(图1 in SI, 来源:J. Am. Chem. Soc.)(图2 in SI, 来源:J. Am. Chem. Soc.)基于片段A和B,作者尝试完成环巴胺(-)-cyclopamine (1)的全合成。如Scheme 2所示,化合物7和8通过Felkin−Anh选择性1,2-加成偶联,生成单一非对映异构体22(X-ray)。用Boc保护22的四级醇羟基,然后脱去TES保护基,得到产物23。23经优化出的Tsuji−Trost环化,高非对映选择性构建起四氢呋喃E环,生成单一非对映异构体24。24经优化出的RCM反应构建起D环,得到化合物25(X-ray)。25在新制的LiDBB碱性条件下,一次性脱去苄基和苯磺酰基,实现环巴胺(-)-cyclopamine (1)的最终合成。核磁鉴定时,作者发现以已知文献使用的氘代二氯甲烷为溶剂,会对样品的氢谱和碳谱位移产生重要影响,换用氘代氯仿作溶剂,可以避免溶剂效应的干扰。作者还通过计算此全合成路线的理想值,证明路线的高效性,详见图3 in SI。(Scheme 2, 来源:J. Am. Chem. Soc.)
(图3 in SI, 来源:J. Am. Chem. Soc.)总之,Phil S. Baran课题组以CuH还原、AAA反应、氮杂-Michael加成、卤环化、Tsuji−Trost环化和RCM反应等为关键反应,实现环巴胺(−)-cyclopamine的高效全合成(1.4%总产率,61%理想值)。相比已报道的半合成路线,作者认为此全合成路线更有利于分子结构的深度优化,方便进一步开展构效关系研究。
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