近日，香港科技大学戴伟民教授课题组在Organic Letters上报道了Laingolide B立体异构体的全合成并将其绝对构型定为(2S,9R)（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01269）。
（图片来源：Organic Letters）
Laingolide B（4）具有三种独特的结构单元，包括叔丁基甲醇部分、反式-N-甲基烯酰胺亚单元和氯代外型-亚甲基。目前，有三种类型的分子环化方法已被用于构建反式-N-甲基烯酰胺亚基：（1）CuI催化伯酰胺和反式烯基碘的大环内酰胺化，然后N-甲基化，或者用N-甲基酰胺代替伯酰胺；（2）N-烯丙基-N-甲基酰胺与烯烃的闭环复分解（RCM），然后烯烃异构化；（3）TFA介导的N-甲基酰胺和醛的脱水环化。基于此，作者提出了如下的逆合成分析（Scheme 1）：作者设想通过RCM-烯烃异构化方法构建Laingolide B的母核，该方法在Palmyrolide A和(2S)-Sanctolide A的全合成中已有报道。15元内酯中的共轭双键异构化为反式-烯酰胺是全合成的关键步骤，该反应在作者之前进行的Laingolide A立体异构体的全合成中被证实可行。RCM-烯烃异构化比CuI催化的大环内酰胺化和效率较低的脱水环化更具优势。此外，含顺式烯酰胺的大环产物可通过CuI催化的大环内酰胺化实现。在质子酸存在下进行脱水环化时，由于烯酰胺部分易于开环水合，产物的产率一般较低。
（图片来源：Organic Letters）
作者根据与N-烯丙基甲胺进行酰胺化、丙烯酰氯酯化、RCM和烯烃异构化的顺序，分别从相应的羟基酸7a和7b合成两种Laingolide B立体异构体(2R,9S)-6a和(2S,9S)-6b。7a和7b都可以由常见的三取代烯基碘(S)-10通过两步反应制备。随后，作者通过Pd催化的甲硅烷基锡化分别从外消旋化合物rac-12和高炔丙醇制备了甲硅烷基化的烯基锡烷rac-13和14；锡烷与碘交换后可转化为rac-10和15（Scheme 2）。手性4-酰基恶唑烷酮16通过甲基化得到17，随后在二聚体9-BBN作用下进行硼氢化得到烷基硼烷11。烯基溴18在Pd催化下与烷基硼烷11进行交叉偶联反应得到产物19；然而，作者利用相同的条件将11分别与rac-10和15进行Pd催化交叉偶联反应时，未得到预期产物，只分离得到脱氢碘化产物20和21，这表明TMS基团在rac-10和15中的空间取向使烷基硼烷的转移金属化变得困难。
（图片来源：Organic Letters）
接下来，作者使用4-乙氧基-4-氧代丁基溴化锌（9），(S)-(-)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基溴化锌（22a）和6-乙氧基-6-氧代己基溴化锌（22b）分别与(Z)-硅烷基化烯基碘进行Negishi偶联反应（Scheme 3）。实验显示，室温中，在10 mol％ Pd(PPh3)4存在下，22a与烯基碘15反应性很好。9与rac-10和15在THF中偶联后分别以77％和79％的产率得到产物24b和24c。手性(Z)-烯基碘(S)-10由(S)-12以74％的产率制备，随后经甲硅烷基化得到TBS醚(S)-23a（产率为97％）；后者与9偶联以77％的产率得到24d。此外，22b与15和23b进行偶联分别以67％和83％的产率得到24e和24f。最后，由rac-10制备的rac-23c与22b进行偶联反应以74％的产率得到产物24g。以类似的方式，丙烯酸酯(S)-23c与9偶联以82％的产率得到产物24h。
（图片来源：Organic Letters）
Laingolide B立体异构体(2R, 9S)-6a的合成（Scheme 4）：用NCS处理24d后，其烯基TMS基团转化为烯基氯，随后进行酯还原并将伯醇转化为烷基碘化物25。(1S,2S)-8与25进行Myers烷基化定量产生26。将26中的手性助剂与TBS醚裂解得到羟基酸，然后依次进行N-烯丙基甲基胺酰胺化和丙烯酰氯酰化，以三步66％的总产率得到27。27在Grubbs II催化下进行烯烃复分解反应以90％的产率得到大环内酯28和微量未确定的次要组分，未检测到脱氯副产物29。用10 mol％ RuH(PPh3)3(CO)Cl处理28得到异构化产物(2R,9S)-6a和副产物30（7:1）。根据化合物28双键上氢原子的偶合常数，可以判断其内环双键构型为E型。同时，作者利用(1R,2R)-8和相同的烷基碘化物25制备得到(2S,9S)-6b。
（图片来源：Organic Letters）
通过比较13C NMR数据可以看出，(2R,9S)-6a是天然产物Laingolide B的对映体（Figure 2）。另外，合成样品6a的旋光度（其含有不可分离的脱氯副产物30）与天然Laingolide B的报道结果相差无几。
（图片来源：Organic Letters）
结语：
作者完成了Laingolide B的两个立体异构体(-)-(2R,9S)-6a和(+)-(2S,9S)-6b的全合成，其合成亮点在于通过闭环复分解反应（RCM）和烯烃异构化构建了大环反式-N-甲基烯酰胺部分。并且，作者通过13C NMR数据对比了天然Laingolide B与合成的两个异构体，通过旋光数据的比较结果确定了天然Laingolide B的绝对构型为(2S,9R)。
（图片来源：Organic Letters）
Laingolide B（4）具有三种独特的结构单元，包括叔丁基甲醇部分、反式-N-甲基烯酰胺亚单元和氯代外型-亚甲基。目前，有三种类型的分子环化方法已被用于构建反式-N-甲基烯酰胺亚基：（1）CuI催化伯酰胺和反式烯基碘的大环内酰胺化，然后N-甲基化，或者用N-甲基酰胺代替伯酰胺；（2）N-烯丙基-N-甲基酰胺与烯烃的闭环复分解（RCM），然后烯烃异构化；（3）TFA介导的N-甲基酰胺和醛的脱水环化。基于此，作者提出了如下的逆合成分析（Scheme 1）：作者设想通过RCM-烯烃异构化方法构建Laingolide B的母核，该方法在Palmyrolide A和(2S)-Sanctolide A的全合成中已有报道。15元内酯中的共轭双键异构化为反式-烯酰胺是全合成的关键步骤，该反应在作者之前进行的Laingolide A立体异构体的全合成中被证实可行。RCM-烯烃异构化比CuI催化的大环内酰胺化和效率较低的脱水环化更具优势。此外，含顺式烯酰胺的大环产物可通过CuI催化的大环内酰胺化实现。在质子酸存在下进行脱水环化时，由于烯酰胺部分易于开环水合，产物的产率一般较低。
（图片来源：Organic Letters）
作者根据与N-烯丙基甲胺进行酰胺化、丙烯酰氯酯化、RCM和烯烃异构化的顺序，分别从相应的羟基酸7a和7b合成两种Laingolide B立体异构体(2R,9S)-6a和(2S,9S)-6b。7a和7b都可以由常见的三取代烯基碘(S)-10通过两步反应制备。随后，作者通过Pd催化的甲硅烷基锡化分别从外消旋化合物rac-12和高炔丙醇制备了甲硅烷基化的烯基锡烷rac-13和14；锡烷与碘交换后可转化为rac-10和15（Scheme 2）。手性4-酰基恶唑烷酮16通过甲基化得到17，随后在二聚体9-BBN作用下进行硼氢化得到烷基硼烷11。烯基溴18在Pd催化下与烷基硼烷11进行交叉偶联反应得到产物19；然而，作者利用相同的条件将11分别与rac-10和15进行Pd催化交叉偶联反应时，未得到预期产物，只分离得到脱氢碘化产物20和21，这表明TMS基团在rac-10和15中的空间取向使烷基硼烷的转移金属化变得困难。
（图片来源：Organic Letters）
接下来，作者使用4-乙氧基-4-氧代丁基溴化锌（9），(S)-(-)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基溴化锌（22a）和6-乙氧基-6-氧代己基溴化锌（22b）分别与(Z)-硅烷基化烯基碘进行Negishi偶联反应（Scheme 3）。实验显示，室温中，在10 mol％ Pd(PPh3)4存在下，22a与烯基碘15反应性很好。9与rac-10和15在THF中偶联后分别以77％和79％的产率得到产物24b和24c。手性(Z)-烯基碘(S)-10由(S)-12以74％的产率制备，随后经甲硅烷基化得到TBS醚(S)-23a（产率为97％）；后者与9偶联以77％的产率得到24d。此外，22b与15和23b进行偶联分别以67％和83％的产率得到24e和24f。最后，由rac-10制备的rac-23c与22b进行偶联反应以74％的产率得到产物24g。以类似的方式，丙烯酸酯(S)-23c与9偶联以82％的产率得到产物24h。
（图片来源：Organic Letters）
Laingolide B立体异构体(2R, 9S)-6a的合成（Scheme 4）：用NCS处理24d后，其烯基TMS基团转化为烯基氯，随后进行酯还原并将伯醇转化为烷基碘化物25。(1S,2S)-8与25进行Myers烷基化定量产生26。将26中的手性助剂与TBS醚裂解得到羟基酸，然后依次进行N-烯丙基甲基胺酰胺化和丙烯酰氯酰化，以三步66％的总产率得到27。27在Grubbs II催化下进行烯烃复分解反应以90％的产率得到大环内酯28和微量未确定的次要组分，未检测到脱氯副产物29。用10 mol％ RuH(PPh3)3(CO)Cl处理28得到异构化产物(2R,9S)-6a和副产物30（7:1）。根据化合物28双键上氢原子的偶合常数，可以判断其内环双键构型为E型。同时，作者利用(1R,2R)-8和相同的烷基碘化物25制备得到(2S,9S)-6b。
（图片来源：Organic Letters）
通过比较13C NMR数据可以看出，(2R,9S)-6a是天然产物Laingolide B的对映体（Figure 2）。另外，合成样品6a的旋光度（其含有不可分离的脱氯副产物30）与天然Laingolide B的报道结果相差无几。
（图片来源：Organic Letters）
结语：
作者完成了Laingolide B的两个立体异构体(-)-(2R,9S)-6a和(+)-(2S,9S)-6b的全合成，其合成亮点在于通过闭环复分解反应（RCM）和烯烃异构化构建了大环反式-N-甲基烯酰胺部分。并且，作者通过13C NMR数据对比了天然Laingolide B与合成的两个异构体，通过旋光数据的比较结果确定了天然Laingolide B的绝对构型为(2S,9R)。
联系客服
