利用不对称催化合成具有单一对映体的分子在药物、精细化工等行业具有广泛的应用。由于手性分子异构体经常表现出不同的生物学性质，因此美国FDA对手性药物有着严格的要求。过渡金属催化的烯烃不对称氢化方法可以用来制备手性纯的药物活性成分（API），这对有机合成界和医药界来说无疑是一件振奋人心的事。铑和铱作为常用贵金属催化剂在烯烃催化氢化中占有举足轻重的地位。而目前已发展的铁、钴、镍等储量丰富的金属催化剂在性能上依然难以跟贵金属催化剂相媲美，它们对空气和湿度都比较敏感，并且对许多药物分子中的官能团不耐受，因此并不适合工业化应用。
不对称氢化通常依赖于手性配体与底物之间的立体化学信息传递，因此理解并控制配体的配位和解离平衡对保持催化剂的稳定性至关重要。经典过渡金属催化剂的性能受膦离解平衡和卤化物配位的影响很大，如(Ph3P)3RhCl和(Ph3P)3RuCl2（Fig. 1A和C）。通过弱配位阴离子、二烯或三烯配体的辅助氢化作用产生开放配位点可以解决这些问题，比如Schrock-Osborn型催化剂和阳离子钌催化剂[(P-P)Ru(H)(triene)][BF4]（Fig. 1B和D）。
（来源：Science）
2013年，普林斯顿大学的Paul J. Chirik教授开发了一种C2对称（双）膦配体复合的钴催化剂，该催化剂可用于简单的脱氢-α-氨基酸衍生物的高效不对称氢化（Fig. 1E）。机理表明二氢化钴(II)是促进烯烃插入的活性物种（Science, 2013, 342, 1076）。该类催化剂的缺点是需要使用易燃的LiCH2SiMe3作为活化剂，而且对空气比较敏感。近日，该课题组和美国默克研究实验室的Michael Shevlin博士等人合作开发了一种让钴变得更像铑的简单窍门，他们结合锌-甲醇活化体系实现了钴催化的烯烃不对称氢化反应（Science, 2018, 360, 888）。
首先，作者利用高通量筛选的方法考察了溶剂、钴源、活化剂、温度和催化剂对脱氢-左乙拉西坦（1）氢化反应的影响。实验结果表明该反应具有显著的溶剂依赖性：甲醇、乙醇和三氟乙醇等质子性溶剂可以显著提高反应的产率和ee值。上述实验结果表明活性物种二氢化钴(II)可以在质子溶剂中形成。
在此基础上，作者提出了一种新的活化策略：在反应体系中加入还原剂将高价态钴进行还原，然后通过H2对钴(0)的氧化加成来提供活性物种二氢化钴。据此，作者考察了一些较温和的还原剂，包括锌、锰、镁和铁粉。实验结果显示在反应体系中加入锌粉可以获得最高的产率和ee值。这证实了以甲醇为介质的反应体系中产生了可以活化H2的还原性钴物种。
（来源：Science）
另一方面，膦解离是一种导致催化剂失活的可逆反应。作者发现甲醇可以置换钴(II)中的膦配体导致膦解离（Fig. 3A），而采用的锌-甲醇的方法可以将钴(II)还原为低价态钴，从而降低膦被甲醇置换的可能性，获得更稳定的催化体系。除了钴(I)，钴(0)配合物也可通过两次连续的单电子还原来制备。为了证明钴(I)和钴(0)催化性能，作者在不含锌的情况下分别使用3a及4a对化合物1进行了催化氢化（Fig. 3B）。在50 ℃、500 psi H2和0.5 mol％ 3a作用下，1以99.9％的产率和98.2％的ee值转化为左乙拉西坦；而在4a和55 psi H2作用下，1以99.1％的产率和97.5％的ee值转化为左乙拉西坦。这进一步说明底物1可诱导钴(I)发生歧化反应得到钴(II)和钴(0)，后者可与H2反应进入催化循环。
（来源：Science）
为了验证该锌-甲醇法的实用性，作者进行了高达200克规模的氢化反应，并以97％的分离产率和98.2％的ee值获得了左乙拉西坦（Fig. 4）。这一结果充分说明了金属钴也能够在环境友好的溶剂中实现单一对映体原料药的工业化合成。这些发现显示了第一过渡系金属在催化氢化反应中的优势。
（来源：Science）
结语：
原文链接：http://www.chembeango.com/news/art?id=22490
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