【Science】“金闪闪”的三氟甲基化反应

药物化学家喜欢在药物分子结构中引入三氟甲基（CF₃），因为C-F键的存在加强了药物在体内代谢过程中的稳定性，使得药物的药效更持久。在有机分子中引入CF₃基团的方法有很多，亲核试剂（Ruppert-Prakash reagent）、亲电试剂（Umemoto’s orTogni’s reagents）和金属配合物（CuCF₃）均有相应的应用。近日，来自加州大学伯克利分校的有机大牛F. Dean Toste教授带领团队发了一篇Science（Science 356, 1272–1276 (2017)），报道了“偶然发现”（serendipitous discovery）的硼烷催化下Au(III)配合物经还原消除过程形成C(sp³)-CF₃键的三氟甲基化反应。

F. Dean Toste教授一直在做金催化相关的化学研究，最新发表论文中报道的三氟甲基化反应虽然不是用金催化，但也用到了“金闪闪”的金配合物。产物中的CF₃基团在反应过程中经历了C-F键的断裂与重连，作者将此反应机理称为“氟化物回弹（fluoride-rebound）”机理。利用氟化物回弹这一有趣过程，作者合成了一系列含三氟甲基的化合物以及¹⁸F同位素标记的脂肪氟化物，其中，放射性氟化物可用于正电子发射计算机断层显像（PET）示踪剂的制备。

作者在设计含三氟甲基的PET示踪剂时注意到，常用的亲核取代反应难以构建CF₃单元。而成功将CF₃插入到示踪剂中的方法是以CF₂为前体，先和放射性氟化物一起形成有机铜中间体，再得到¹⁸F 标记三氟甲基化合物（图1A）。这种方法需要解决的问题是二氟烷基金属化合物要有分离稳定性，并且能进行下一步的放射性氟化反应。而研究中偶然发现的Au(III)配合物刚好能符合实验设计要求（图1B）。

图1. CF₃放射性合成的逆合成分析（来源：Science）

首先，作者用金配合物1a和硼烷2反应得到了Me-CF₃和3a（图2A），反应过程中使用¹⁹F NMR监测，发现反应为一级动力学控制。接着作者在同样的反应中加入10当量Me₃SiBr，得到了金配合物4（图2B）；4再与AgF反应，同样得到了Me-CF₃和3a（图2C）。由此，作者提出了反应机理（图2D）：金属配合物1经过氟提取过程i被硼烷2夺取了CF₃中的一个F，生成了二氟卡宾中间体，再经过烷基迁移插入过程ii和还原消除过程iii构建C-F键，最终得到了Me-CF₃。密度泛函理论（DFT）计算也证实迁移插入过程容易发生，并阐明二氟卡宾中间体不易水解是因为位垒较低。

图2. 反应研究和反应机理（来源：Science）