五元芳香杂环在药物、天然产物、有机材料等领域有广泛的应用。传统的Paal–Knorr合成法以1,4-二羰基化合物为原料,在Lewis酸或者质子酸催化下重排成多取代吡咯或者呋喃(图1. A)。此方法的局限性在于1,4-二羰基化合物不那么容易获得,而其他的解决策略难以直接获得多取代目标物。近日,来自加州大学的Christopher D. Vanderwal及其团队在Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.201704119)上报道了以氧杂环丁烷化合物代替1,4-二羰基化合物,直接催化重排生成多取代吡咯和呋喃的合成方法。
图1. 氧杂环丁烷合成呋喃和吡咯
来源:Angew. Chem. Int. Ed.
前人研究发现,氧杂环丁烷在药物化学中是重要的羰基等排体。受此启发,团队发现含氧杂环丁烷的不饱和酮1在Lewis酸催化下,会重排成二取代呋喃2(图1. B)。在此基础上,团队设计了合成多取代呋喃和吡咯的方案(图1. C)。
团队首先对呋喃的合成进行的底物筛选(图2)。研究人员先通过3-氧杂环丁酮和叶立德的Wittig烯烃化得到一系列氧杂环丁烷化合物,作为呋喃合成的底物。实验结果表明,这些底物在BF3·OEt2催化下能高产率转化为C2和C3位取代的呋喃化合物。但entry 5除外,产物在BF3·OEt2催化条件下不稳定,而在TBSOTf/NEt3条件下可获得不错的产率。进一步实验发现,三氟醋酸(TFA)催化3-羟基氧杂环丁烷开环、脱氢、芳构化也能高产率获得取代呋喃(entries 9–11)。
图2. 呋喃合成底物筛选
来源:Angew. Chem. Int. Ed.
接下来团队对多取代吡咯的合成进行了研究。室温下,不饱和醛7与烯丙胺生成亚胺的转化率较低,但升到40℃时能以不错的产率获得吡咯产物8(图3. A)。不饱和酮与烯丙胺的反应过程中,亚胺的形成与1,4-加成竞争,只加1当量烯丙胺时,吡咯产物和加成产物比为1:1(图3. B)。将烯丙胺升至2当量并延长反应时间,能获得较高产率的吡咯产物。
图3. 吡咯合成研究
来源:Angew. Chem. Int. Ed.
最后,研究人员探索了以氧杂环丁烷底物合成苯并呋喃和吲哚的方法。
图4. 合成方法拓展
来源:Angew. Chem. Int. Ed.
论文连接:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201704119/abstract
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