【JACS】三重催化醛成酮

酮类化合物不仅广泛存在于天然产物中，有机材料、药物、光敏剂、调味剂、芳香剂等人工合成的化合物中也包含大量酮羰基结构。此外，在合成有机化学领域，酮是一种多功能的结构单元，可用于各种强大的成键反应。经典的酮合成方法有：（1）有机金属试剂与含有羰基的酰胺、酸酐、酰氯等进行加成；（2）芳基取代策略，比如Friedel–Crafts酰基化；（3）过渡金属催化酰氯与芳基、烷基锡烷和硼酸酯的偶联反应。

最近，来自普林斯顿大学默克催化中心的David W. C. MacMillan教授和张夏衡利用镍、氢原子转移（HAT）和氧化还原协同催化，直接将醛的C-H键进行芳基化和烷基化，获得一系列酮化合物。相关论文发表在线发布于J. Am. Chem. Soc.（DOI:10.1021/jacs.7b07078）。

受金属催化芳基碘代物和醛偶联生成酮的启发，再结合团队前期利用氧化还原、镍和HAT三重催化对胺和醚的α-C（sp³）-H键直接芳基化和烷基化的相关研究，作者提出了三重催化醛类sp² H–C(O)键芳基化和烷基化构建酮的设想。

作者提出的反应机理分成三部分：氧化还原催化循环、有机催化循环和镍催化循环。首先，可见光激发光催化剂Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆（1）生成强氧化剂*Ir(III)（2），其激发态将奎宁环（3）氧化成阳离子自由基4，同时本身被还原成Ir(II)络合物5。4与N-Boc-4-哌啶甲醛（6）发生氢原子转移，鉴于甲酰基C-H键中氢原子有负电性并且键相对较弱，作者假设HAT生成酰基自由基7。与此同时，L_nNi⁰与芳基溴（10）氧化加成生成芳基-Ni^II（11），作者希望7能够迅速插入11形成芳基-Ni^III络合物12。在此之后，12经还原消除得到目标产物酮（14）和Ni^I（13）。整个过程中的关键步骤在于Ir^II络合物5和Ni^I络合物13之间的单电子转移，这一过程可行才能同时翻转镍催化循环和氧化还原催化循环。最后，无机碱将奎宁环阳离子8去质子化再生成奎宁环催化剂。

完成了反应机理的设计之后，作者以N-Boc-4-哌啶甲醛和5-溴-2三氟甲基吡啶为反应底物，开始了一系列的反应条件筛选。实验结果显示， 1,4-二氧六环作为反应溶剂能显著提高目标酮产物的产率，而减少镍催化剂的负载量对产率影响甚微。对照实验表明，光催化剂、镍催化剂和光缺一不可。

有了最佳反应条件之后，作者对底物的普适性进行了考察。对溴代芳烃的考察结果显示，富电子芳烃、缺电子芳烃和双环芳烃都有良好的反应性，邻位取代基的位阻效应对反应没有明显影响。烯基和烷基溴也能胜任这一反应，其中烷基溴与醛的偶联是首次被报道。不同的醛与5-溴-2三氟甲基吡啶反应，产率均在70%以上。乙醛的挥发性和芳醛与芳卤的偶联反应均对产率有影响。

最后，作者利用这一反应两步合成了抗精神病药物haloperidol。

总结：

David W. C. MacMillan及其团队设计并实现了三重催化下醛C-H的直接芳基化和烷基化，反应以可购买的醛和溴代物为原料，条件温和，操作简单，底物适用性广，为酮的合成提供了新选择。

论文链接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b07078

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