含有异喹诺酮结构的石蒜科生物碱lycoricidine，narciclasine，7-deoxypancratistatin和pancratistatin是一类重要的天然产物（图1），这些分子具有密集官能化和立体化学复杂的分子结构，并以潜在的抗癌活性闻名。比如，(+)-pancratistatin展示出显著的抗小鼠P-388淋巴细胞性白血病和小鼠M-5076卵巢癌肉瘤的体内活性，并且能够抑制皮下结肠HT-29肿瘤的生长。而pancratistatin诱导细胞凋亡的实验结果显示，与癌细胞相比，非癌细胞的死亡显著减少。此外，pancratistatin还具有显著的抗病毒活性，包括在体内模型中抗日本脑炎，目前还没有这种传染疾病的抗感染药物。种种优势让这些分子成为了具有吸引力的临床候选药物，同时也推动了相关化学合成的发展。
图1. lycoricidine，narciclasine，7-deoxypancratistatin和pancratistatin的分子结构
来源：Angew. Chem. Int. Ed.
近日，来自伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的David Sarlah团队同时实现了上述四个天然产物分子的全合成。其中，(+)-pancratistatin和(+)-7-deoxypancratistatin的相关研究内容发表在J. Am. Chem. Soc.上，(±)-lycoricidine和(±)-narciclasine的合成研究则在Angew. Chem. Int. Ed.上报道。
团队前期曾报道过使用小分子亲芳香体（arenophiles）对简单芳烃直接去芳香化的方法，该方法可以直接生成高度官能化的环己烯和环己二烯（Nat. Chem. 2016, 8, 922）。新发表的两篇报道中都涉及到这一关键去芳香化步骤，是该方法在全合成领域中的有效利用。
团队中的Emma H. Southgate等人发现，亲芳香体参与的去芳香化二羟基化作用，所得邻位二醇产物很适合用来合成lycoricidine和narciclasine（图2a）。于是，作者对这两个分子进行了逆合成分析，如图2b所示：lycoricidine和narciclasine可由溴苯和芳基硼酸的Suzuki偶联，加上二烯的二羟基化和羟基胺化得到。为了提高全合成过程的原子经济性和产率，作者设计了图2c所示合成路线：使用亲芳香体MTAD（9）对溴苯（5）进行去芳香化，然后对同时含有芳卤和硼酸酯结构的中间体（10）进行转移偶联，得到相应的顺式二醇（11）。
图2. a）溴苯去芳香化；b）lycoricidine和narciclasine的逆合成分析；
c）4-芳基取代顺式二醇的合成路线设计
来源：Angew. Chem. Int. Ed.
lycoricidine和narciclasine的全合成过程如图3所示。首先，溴苯（5）和亲芳香体MTAD（9）经可见光照射后，加入OsO4、硼酸8和NMO，以63%的产率得到双环化合物10a。值得一提的是，此合成过程是克规模级的，作者在实验室制备的10a超过了100 g。接下来的任务是通过转移性Suzuki偶联反应把同时含有硼酸酯和芳基溴结构中间体10a转化成12。筛选了一些条件之后，作者采用Pd(dppf)Cl2/ TEA/ THF/ H2O条件得到了12，产率为54%。然后，在酸催化条件下使用2,2-二甲氧基丙烷保护游离二醇，得到13；再在KOH和CuCl2作用下进行裂环作用，得到中间体11a’。
图3. lycoricidine和narciclasine的全合成过程
来源：Angew. Chem. Int. Ed.
成功构建cis-1,2-二醇之后，下一步的目标是在环上引入1,4-氨基醇结构。作者计划使用亚硝基-Diels–Alder反应和N-O键还原来实现这一目标，并预计可能会得到结构异构体。探索一番之后，作者使用TIPS保护的亚硝基苯酚与11a’进行环加成，然后再在Zn作用下进行N-O断键，由此得到的内酰胺15为单一的非对映异构体和结构异构体。接下来，使用TBAF对苯酚脱保护，再一锅进行氧化断键和缩丙酮脱保护，得到了目标化合物lycoricidine（1）。
尽管lycoricidine（1）的合成方法不少，但通过后期芳烃C-H羟基化转化为narciclasine（2）的方法从来没有。作者先对15实行硅醚保护，得到17；再对17实行羟基化和乙酰化，得到中间体18。最后，通过一系列去保护作用，得到了目标产物narciclasine（2）。
使用亲芳烃体MTAD和硼酸与溴苯进行的去芳香性二羟基化反应，为二芳基顺式二醇衍生物的合成提供了新选择。因此，除了合成了lycoricidine和narciclasine这两个天然产物分子之外，作者还对这一方法进行了硼酸底物拓展。实验结果表明，一系列含有吸电子基和供电子基的苯硼酸，以及萘硼酸，都适用于这种合成方法。
另一方面，团队中的Lucas W. Hernandez等人对另外两个分子的全合成展开了研究。(+)-pancratistatin和(+)-7-deoxypancratistatin的逆合成分析如图4所示：目标产物可由假想的1,3,5-环己三烯（苯），经历去芳香化碳胺化和两次二羟基化得到。
图4. (+)-pancratistatin和(+)-7-deoxypancratistatin的逆合成分析
来源：J. Am. Chem. Soc.
在全合成之前，作者先研究了苯环、MTAD和芳基格氏试剂的去芳香化碳胺化反应。研究发现，镍催化剂和二齿配体的组合，加上芳基格氏试剂，可以得到最佳结果（图5）。进一步优化配体的结果显示，使用PHOX型手性二齿配体(R,Rp)-iPrPhosferrox能使目标产物的产率达到75%，同时对映选择性高达98:2 er。
图5. 苯的去芳香化碳胺化反应研究
来源：J. Am. Chem. Soc.
有了优化后的去芳香化碳胺化反应条件之后，作者开始了(+)-pancratistatin和(+)-7-deoxypancratistatin的全合成（图6）。考虑到去芳香化碳胺化产物（6）中脲唑酰肼基的酸性（水中pKa = 5.8）对后面的反应步骤具有较大影响，作者决定使用硫酸二甲酯在游离N上引入甲基。于是，苯（3）经过关键的去芳香化和碳叔胺化，再加上甲基化，转化成了10。期间，作者将催化剂和配体的负载量降低至5 mol%和 10 mol%，产率和选择性没有明显下降（65%产率，98:2 er）。值得一提的是，去化合物10可以轻易进行克级的合成，作者在实验室制备的10超过了100 g。
图6. (+)-pancratistatin和(+)-7-deoxypancratistatin的全合成过程
来源：J. Am. Chem. Soc.
得到了关键的二烯中间体10之后，接下来的重点是在两个烯烃上引入四个羟基。由于脲唑氮原子具有吸电子效应，远离脲唑取代基的烯烃将优先与亲电试剂反应。因此，经mCPBA氧化以及环氧水解之后，10转化成了具有化学选择性和非对映选择性的反式二醇11，产率为74%。再经Upjohn二羟基化反应，以91%的产率得到单一异构体四醇12。至此，苯环转化成了全取代的具有六个连续手性中心的环己烷结构，并为接下来内酰胺结构的合成奠定了基础。
接下来的目标是脱去脲唑，得到游离氨基。由于12在强酸或者强碱性条件下都不稳定，作者决定使用氢化物还原。12在LiAlH4作用下脲唑可以被还原，但是会生成不稳定的环状化合物13，难以分离纯化。于是作者在LiAlH4还原之后用水淬灭，然后直接加入Raney-Co，通入H2，并以60%的产率得到了游离胺14。
最后一步通过卤化和胺羰基化两步构建异喹诺酮骨架。为了提高反应效率，经过大量实验之后，作者先使用Br2在AcOH中对14进行溴化，接着在NaCo(CO)4催化和UV光照下使用CO进行羰基化，并以两步总产率72%得到了(+)-7-deoxypancratistatin（2）。
同样地，尽管(+)-7-deoxypancratistatin（2）的合成方法不少，但通过后期C-7芳烃羟基化转化为(+)-pancratistatin（1）的方法几乎没有。作者先使用六甲基二硅氮烷（HMDS）得到了硅烷保护的中间体15，然后经(TMP)2Cu(CN)Li2作用，再使用tBuOOH氧化和酸化处理，以62%产率得到了目标产物(+)-pancratistatin（1）。
总结：
David Sarlah团队通过关键的苯环去芳香化策略，同时实现了(±)lycoricidine，(±) narciclasine，(+)-7-deoxypancratistatin和(+)-pancratistatin这四个天然产物分子的全合成，合成步骤分别为7步，10步，6步和7步。其中，(+)-7-deoxypancratistatin和(+)-pancratistatin的总产率分别为19%和12%，所得最终产物都是克级的。作者相信，这种苯环去芳香化官能化策略还能应用于更多天然产物的合成。
论文链接：
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201709712/full
http://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b10351
THE SARLAH GROUP：
https://www.sarlahgroup.com/
课题组成员
来源：THE SARLAHGROUP
联系客服
