南京大学程旭课题组：可见光/硫自由基催化烯烃的氢二氟甲基磷酸酯化反应

导语

二氟甲基磷酸酯官能团是许多药物活性分子中存在的官能团，对分子的药效产生具有独特的作用。以溴代二氟甲基磷酸酯为原料，对烯烃进行氢二氟甲基磷酸酯化是一种合成这类药物活性分子的捷径。虽然有不少引入二氟甲基磷酸酯官能团的报道，但高效、高官能团兼容性的氢二氟甲基磷酸酯化合成目前未见报道。近日，南京大学程旭课题组在该研究领域报道了相关的研究。

程旭课题组简介

程旭课题组成立于2012年9月，致力于清洁能源驱动的有机合成研究。发现可见光催化化学中的还原性反应，实现惰性化合物的还原活化，并应用到具有生物活性分子的合成中。目前课题组有博士研究生4人，硕士生2人，已毕业7人。本课题组目前的研究主要集中在可见光为驱动力的还原性反应研究方面，如1）利用汉斯酯可以吸收可见光的特点，将其作为激发态的强还原性反应试剂，实现在温和条件下的对惰性化合物的还原。2）发展其它具有强还原性的催化体系，实现惰性键的活化和大位阻的C-C的构建。近两年来在J. Am. Chem. Soc. ,ACS Catalysis, Org. Lett. ,Adv. Synth. Catal. 及其它期刊上发表论文论文10余篇

课题组成员简介

程旭副教授

来源：南京大学

程旭副教授：2000年本科毕业于南开大学化学系，2005年毕业于南开大学元素有机化学研究所，获得博士学位，研究方向为手性催化剂的设计和对映选择性催化反应，导师周其林教授。2005年 至2008年在德国Max-Planck煤炭研究所Benjamin List课题组进行博士后研究工作，研究方向为有机催化。2009-2010在美国德克萨斯州立Austin分校Dionicio Siegel课题组进行博士后研究工作，研究方向为神经元修复活性的天然产物全合成。2010至2012年于美国普渡大学化学系Arun K. Ghosh课题组进行博士后研究工作，研究方向为高抗癌活性天然产物全合成和抗SARS活性的药物设计。2012年加入南京大学化学化工学院，副教授，博士生导师。

黄文浩：本科毕业于江苏大学，2012年硕士毕业于江苏大学，2015年加入程旭教授课题组攻读博士学位，主要研究方向为光催化还原反应，烯烃的氢化二氟化反应研究。

前沿科研成果

可见光/硫自由基催化烯烃的氢二氟甲基磷酸酯化反应

二氟甲基磷酸酯官能团是许多药物活性分子中存在的官能团，对分子的药效产生具有独特的作用。(Figure 1)

Figure 1. 含二氟甲基磷酸酯官能团的药物活性分子

（来源：J. Org. Chem.）

以溴代二氟甲基磷酸酯为原料，对烯烃进行氢二氟甲基磷酸酯化是一种合成这类药物活性分子的捷径。虽然有不少引入二氟甲基磷酸酯官能团的报道，但高效，高官能团兼容性的氢二氟甲基磷酸酯化合成目前未见报道。该反应的合成难点有几个：1）溴代二氟甲基磷酸酯的转变为其相关自由基需要比较强的还原活性。2）在氧化还原型的自由基反应中，普通的催化剂会在还原溴代二氟甲基磷酸酯后，再氧化碳自由基中间体，造成自由基转移副反应(Scheme 1a)。 日前程旭课题组和田玉玺课题组合作，报道了相关工作来解决这一问题。在之前的研究中，我们发现汉斯酯自由基会有很强的还原活性 (E_1/2^Red= -1.5 V vs SCE)，虽然难以还原溴代二氟甲基磷酸酯，但它足以还原激发态的光催化剂(如fac-Ir(ppy)₃^*)，所以我们设计了一个fac-Ir(ppy)₃和硫自由基联用的可见光催化反应来实现高选择性的烯烃氢二氟甲基磷酸酯化反应。在这个反应中，由于fac-Ir(ppy)₃会被汉斯酯自由基还原成强具有更强还原型的Ir^II进而去以单电子转移的方式还原溴代二氟甲基磷酸酯，还可以避免了碳自由基中间体的氧化。同时硫自由基在反应中还充当的氢原子转移催化剂的作用，可以确保主要反应的速率(Scheme 1b)。

Scheme 1. 氢二氟甲基磷酸酯化反应的比较

（来源：J. Org. Chem.）

基于以上的实验设计，我们实现了多种烯烃的氢二氟甲基磷酸酯化反应。反应可以耐受多种官能团，反应在室温下进行, 产率达到中等至良好。

Scheme 2 .可见光催化/硫自由基催化协同的氢二氟甲基磷酸酯化反应

（来源：J. Org. Chem.）

特别是值得一提的是，这个合成方法非常适合药物活性分子的合成，我们展示了一个嘌呤核苷磷酸酶抑制剂的合成，应用之前报道的策略，合成关键中间体A需要7步，总收率20%，而应用我们的合成方法，只要一步就可以以77%的收率制备。

Scheme 3. 嘌呤核苷磷酸酶抑制剂的合成策略比较

（来源：Biorg.Med.Chem）

这个工作首次实现了可见光催化的氢二氟甲基磷酸酯化反应，在这个反应中，汉斯酯作为一个还原性的物质，衔接了硫自由基催化循环和fac-Ir(ppy)₃的光催化循环，从而实现了Ir^*-Ir^II-Ir^III的催化路径，从机理上避免了对碳自由基氧化的可能性。该工作受到自然科学基金面上项目和重点项目，江苏省自然会科学基金的支持。

论文链接：

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.joc.7b02354

程旭副教授课题组主页：

http://hysz.nju.edu.cn/chengxu/

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