自2001年诺贝尔化学奖得主Karl Barry Sharpless提出“点击化学（Click Chemistry）”概念以来，点击化学在化学以及化学和生物、材料交叉的领域都有广泛应用（http://www.chembeango.com/news/art?id=6144）。点击化学以有机合成子的模块化组装为特征，通过杂原子链接来探索有用的性质。关注具有强热力学驱动力和一致、可控路径的反应，是点击化学发展的内在持续要求。其中，最具有代表性的就是一价铜催化叠氮-炔烃环加成反应（Copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition，CuAAC）。
图1. 一价铜催化叠氮-炔烃环加成反应（CuAAC）
2014年，通过再次关注SVI-F键的独特性质，Scripps研究所的Sharpless团队遇见了点击化学新一代“明星”：六价硫氟交换反应（Sulfur(VI) Fluoride Exchange，SuFEx）。通过以磺酰氟为代表的SVI-F官能团的边缘酸碱反应性（fringe acid base reactivity），可以实现高效可靠的链接。从那之后，SuFEx化学以星火之势迅速燎原。可进行SuFEx的化合物与小分子、生物大分子和聚合物分子等靶点之间具有特别的反应性，从而诞生了一系列有趣发现。
磺酰氟（SO2F2）气体是一种千吨级的工业产品，被广泛用做熏蒸剂，防治白蚁有特效（陶氏化学的Vikane产品）。在三乙胺或者硼砂缓冲液存在下，SO2F2可与一系列酚在室温下选择性反应，定量生成芳基氟代硫酸酯（图2，上）。SO2F2的发现使SuFEx反应在聚硫酸酯和聚碳酸酯的合成方面应用深远。所得产物氟代硫酸酯可以共价修饰蛋白质侧链，从而成为研究复杂生物环境中蛋白质功能的有力工具。而SO2F2与酚的氟化反应中间体Ar-OSO2F，是一种可用于构建Csp2-C和Csp2-N键的拟卤化合物。此外，SO2F2也可用于双(氟代磺酰)亚胺阴离子的制备，这是一种可用来生产锂离子电池电极材料的昂贵化合物。
图2. SO2F2和氟代磺酰咪唑鎓盐参与的SuFEx反应
来源：Angew. Chem. Int. Ed.
尽管SO2F2在SuFEx反应中具备理想的反应性和选择性，作为实验室试剂，它却面临着几个挑战。首先，这种有毒气体的操作比较困难；其次，SO2F2与仲胺的反应效果差、底物受限且条件复杂；再者，SO2F2不能与伯胺顺利反应。考虑到上述局限性，发展容易获得、方便使用、并能够实现胺类氟磺化的替代试剂十分重要。
2016年5月，Sharpless与中国科学院上海有机化学研究所签约，成为特聘教授。2017年7月，Sharpless教授与有机氟化学重点实验室董佳家研究员及Scripps研究所的吴鹏博士合作，在SuFEx反应研究方面取得新突破，即发现了阴离子氟盐[HF2-]可作为更高效的催化剂促进SuFEx反应，用于合成聚硫酸酯或聚磺酸酯类高分子材料。相关成果发表于Nature Chemistry（Nat.Chem. 2017, 9, 1083）。近日，Sharpless教授和董佳家研究员再度联合发表论文，报道了氟代磺酰咪唑鎓盐在制备磺酸酯和磺酰胺方面表现出的强大能力。需要强调的是，在不使用碱的情况下，这类试剂能与伯胺和仲胺高效反应，生成相应的磺酰胺。这一特征完善了SuFEx点击化学，极大地拓宽了底物应用范围（图2，下）。相关论文于2017年底被Angew. Chem. Int. Ed.接收，论文共同一作为郭太杰、孟根屹和詹雄杰。
在研究初期，作者进行了氟代磺酰咪唑鎓盐的合成。SO2F2先与2-甲基咪唑通过SuFEx反应生成2-1，无机碱Na2CO3的使用是实现这一转化的关键。2-1不需要分离，直接在CH2Cl2和MeOTf作用下转化为3-1（图3a）。3-1的合成过程简单，并且可以轻松实现百克级制备，所得产物为白色粉末（图3b）。此外，作者还测试了3-1的热稳定性数据、水中半衰期、长期稳定性等数据，以衡量其是否可以长期储存和使用。
图3. 3-1的合成、表征及稳定性测试
来源：Angew. Chem. Int. Ed.
有了新的氟代磺酰转移试剂之后，作者将其作为SO2F2源与各类苯酚和杂环芳基氢氧化物进行反应。如图4所示，在室温条件下反应1小时，氟代磺酸酯产率可达良好至优秀；有位阻的底物、含有吸电子基或供电子基的底物，均能兼容此类反应。作者在研究中还发现，3-1与伯胺和仲胺的反应活性远远优于SO2F2。由图5可知，与SO2F2的反应相比，3-1与仲胺的反应不需要添加有机碱，并且反应时间短、产率高、底物适用范围广。另一方面，SO2F2不能反应的伯胺，3-1也表现出良好的反应性。从图6可以看到，多种苯胺或者脂肪伯胺均能在3-1作用下转化为NH-氨磺酰氟，这类化合物鲜有文献报道；而增加3-1的当量，同时加入TEA，可以得到双氟磺酰化产物（如10-1）。值得一提的是，在氨基与酚羟基同时存在的情况下，3-1优先与氨基反应，生成产物9-6，这与SO2F2的选择性刚好相反。
图4. 3-1与酚的反应
来源：Angew. Chem. Int. Ed.
图5. 3-1与仲胺的反应
来源：Angew. Chem. Int. Ed.
图6. 3-1与伯胺的反应
来源：Angew. Chem. Int. Ed.
总结：
Sharpless与董佳家团队开发了一种新型F-SO2+供体——氟代磺酰咪唑鎓盐（3-1），这种试剂表现出非凡的反应性、选择性和适用范围，为SuFEx点击化学开启了一扇新大门。
论文链接：
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201712429/abstract
有机氟化学重点实验Karl Barry Sharpless课题组：
http://www.fluorinelab.ac.cn/ketizu.jsp?name=Karl%20Barry%20Sharpless
有机氟化学重点实验董佳家课题组：
http://www.fluorinelab.ac.cn/ketizu.jsp?name=%E8%91%A3%E4%BD%B3%E5%AE%B6
董佳家研究员和Sharpless教授
来源：有机氟化学重点实验室
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