【人物与科研】中科院广州生物医药与健康研究院许永研究员课题组：在抗前列腺癌药物研究领域取得新进展

导语

前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，占全球肿瘤发病率第二位。临床上前期主要采用雄激素剥夺疗法（ADT）治疗前列腺癌，然而几乎所有患者最终都会发展为致命性的去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。虽然FDA批准的第二代抗雄激素药物如恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿比特龙（Abiraterone）等对缓解疾病进展具有一定的功效，但患者很快会出现临床耐药。因此，临床上迫切需要治疗耐药性前列腺癌的新策略。通过抑制表观遗传靶标BET溴结构域（Bromodomain）进而影响雄激素受体信号通路，是近年来治疗前列腺癌及耐药性前列腺癌的一种潜在新策略。近日，中科院广州生物医药与健康研究院许永课题组针对BET溴结构域开展新型抗前列腺癌药物研究取得重要进展（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00103）。

前沿科研成果

发展新型苯并[d]异噁唑类BET溴结构域抑制剂用于前列腺癌药物开发

溴结构域是一种表观遗传调控因子，通过识别组蛋白上乙酰化赖氨酸，在转录激活中发挥关键作用，与多种癌症的发生发展相关。BET家族属于溴结构域家族中的第二家族，包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。2014年，Nature杂志报道了密歇根大学Arul Chinnaiyan 和Shaomeng Wang等的研究工作，他们提出BET溴结构域可与AR受体直接相互作用，影响AR下游基因的表达。因此，靶向BET溴结构域代表了治疗前列腺癌的新策略。尽管近年已有不少的BET抑制剂被开发，但进入临床试验以及用于前列腺癌相关功能研究的化合物仍十分有限。因此，不论在基础研究领域还是在临床上，仍然迫切需要结构新颖且具有良好成药性的BET溴结构域抑制剂，以增强我们对BET抑制剂治疗潜力的理解。许永课题组前期建立了完善的溴结构域抑制剂筛选与功能评价平台。在此平台基础上，充分利用计算机辅助药物设计、药物化学和结构生物学等多学科交叉融合策略，发展了苯并吲哚（J. Med. Chem., 2016, 59, 1565–1579）和苯并噁嗪酮（ACS Med. Chem. Lett., 2018， 9，262–267）两类BET溴结构域抑制剂。近期，该课题组又开发了一类新型苯并[d]异噁唑类BET溴结构域抑制剂，这类化合物对前列腺癌表现出良好的体内外抗肿瘤活性。

图1. 新型BET抑制剂的设计思路

（来源：J. Med. Chem. 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00103）

基于合理药物设计，采用杂合策略设计了一类新型的模拟乙酰化赖氨酸的苯并[d]异噁唑骨架结构。基于该骨架，通过分子对接和复合物晶体结构信息指导抑制剂的优化，最终获得了磺酰胺类和苯并咪唑类两类高效的特异性BET溴结构域抑制剂。两个代表性化合物6i（Y06036）和7m（Y06137）与BRD4（1）的结合K_d值分别为82和81 nM。在针对32个代表性溴结构域蛋白的选择性评价中，化合物6i和7m表现出优越的选择性。

图2. 代表性化合物表现出良好的活性和选择性

（来源：J. Med. Chem. 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00103）

在体外，化合物6i和7m可以抑制多种前列腺癌细胞的增殖与克隆形成，同时可有效抑制前列腺癌细胞中AR，AR调控的下游基因以及ERG和MYC等癌基因的表达。在C4-2B异种移植的小鼠前列腺癌肿瘤模型中，化合物6i和7m也显示出良好的肿瘤生长抑制效果。该研究通过合理的药物设计策略获得的6i和7m，为前列腺癌药物开发提供了一类新的有前景的先导化合物。

图3. 化合物对AR信号通路及肿瘤生长表现出良好的抑制效果

(来源：J. Med. Chem. 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00103)

这一成果近期发表在美国化学会药物化学杂志Journal of Medicinal Chemistry上，文章第一作者是中科院广州生物医药与健康研究院博士研究生张茂风、张岩和助研宋明，通讯作者为许永研究员。研究工作得到了暨南大学、加州大学戴维斯分校、吉林大学、上海交通大学等合作者的大力支持，也得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院“个性化药物”先导科技专项、美国前列腺癌基金等多项基金的大力资助。

许永研究员简介

许永，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员，博士生导师，广东省生物医药计算重点实验室副主任。2001–2004年，在中科院上海药物研究所攻读博士学位，师从陈凯先研究员和蒋华良研究员，从事药物发现与设计研究。2004–2006年，进入中科院上海有机所生命有机国家重点实验室，从事博士后研究。2006–2011年，进入美国Van Andel研究所从事博士后工作，开展结构生物学与药物发现相关研究。2011年回国工作，2012年获中科院“百人计划”择优支持。已在国际期刊Nature, Science, Nat. Med., Nat. Struct. Mol. Biol.,  Cell Res., J. Med. Chem.等杂志上发表论60余篇，研究工作多次受Nature, Nat. Rev. Urol., Nat. Genet.等杂志亮点评述。获2016年国际前列腺癌基金会（Prostate Cancer Foundation）挑战奖（2016 Movember-PCF Challenge Award）。课题组目前主要针对肿瘤等疾病的临床耐药需求，开展核受体和表观遗传靶标相关的新药物靶标发现与确证、创新药物开发以及药物作用机制研究。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00103
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5b01511
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.8b00003

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