Ackermann课题组开发首例锰催化羰基化环化并将其用于复杂分子后期修饰

通过过渡金属催化有机化合物和CO的羰基化来构建含羰基分子的方法非常具有步骤经济性。而在众多羰基转化反应中，螯合作用辅助的脱氢环化被证明是一项原子经济性策略，可用于合成生物活性杂环。研究表明，羰基化环化过程可以由多种含杂原子的基团来完成，包括胺、苯胺、亚胺、酰胺、吡啶和苯酚。尽管取得了众多进展，仍然存在一些问题需要解决。第一，羰基化炔烃环化需要使用珍贵的过渡金属如铑、钯、铱和钌，而储量更丰富的3d金属催化剂的应用方法比较稀缺。第二，脱氢环化过程需要消耗化学计量的有毒金属氧化剂。第三，反应必需的导向基团通常不是目标分子的组成部分，需要额外的步骤来进行安装、处理和去除。

近日，来自德国哥廷根大学的Lutz Ackermann课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了螯合作用辅助的锰催化羰基化环化（DOI: 10.1002/anie.201801111）。该方法能够以氧化还原中性的形式构建药物相关化合物中的吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮结构（图1）。这类方法的特点包括：（i）首例锰催化羰基化炔烃环化；（ii）用于无氧化剂环化的无痕导向基团策略；（iii）可在环境压力下合成具有生物活性的吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；（iv）可用于结构复杂的天然产物和药物的后期多样化操作。值得一提的是，锰催化剂比铑、钌、钯和铱等常用催化剂的性能更好。

图1. 锰催化羰基化环化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以2-吡啶基腙1a和炔烃2a为反应底物，对羰基化环化的反应条件进行了筛选（图2）。实验结果显示，过渡金属化合物Mn₂(CO)₁₀是唯一成功的催化剂，其他基于钴、钌、铼、铁、钼、铑、镍、钯和铱的催化剂均不能使底物转化为目标产物3aa，这表明锰催化机制是独特的。溶剂筛选结果显示甲苯是这类热力学环化反应的最优选择。最终确定的最佳反应条件为：10 mol%的Mn₂(CO)₁₀和1 atm的CO，在甲苯中100 ℃下反应16小时。

图2. 条件筛选

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定了最佳反应条件之后，作者对这类锰催化羰基化环化反应的底物适用性范围进行了拓展。炔烃2的拓展结果表明（图3），一系列芳基和烷基炔烃底物均能顺利反应，二炔烃也是可行的反应底物。含有氯、酯基、氰基、噻吩、吡啶基等敏感基团的炔烃底物都能兼容这类反应条件，表明该条件具有稳健性。此外，锰催化剂对参与反应的端炔烃和内炔烃具有较高的化学、位置和区域选择性控制。腙类底物同样具有良好的官能团耐受性（图4）。

图3. 烯烃底物拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图4. 腙类底物拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者探索了锰催化羰基化环化反应在复杂天然产物和药物分子后期多样化修饰方面的应用，成功对类固醇、生物碱、氨基酸和糖类等分子进行了修饰（图5）。研究中发现，使用该方法对雌激素前体药物Mestranol进行修饰，手性中心不会发生外消旋，单晶X射线衍射分析结果证明了这一点。上述研究结果证明了锰催化羰基化环化方法的稳健性，并预示着这一方法在药物化学、生物分子科学以及制药和农药行业拥有巨大的应用潜力。

图5. 天然产物和药物的后期多样化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

Ackermann课题组开发了氧化还原中性形式的锰催化羰基化炔烃环化方法，构建了具有生物活性的吡啶并嘧啶酮结构。该方法具有多种优势：使用储量丰富的过渡金属锰为催化剂；避免使用化学计量的有毒金属氧化剂；能够对药物和天然产物等多种分子进行后期多样化修饰。

通讯作者：

Lutz Ackermann教授

论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201801111

Ackermann教授课题组主页：
http://www.ackermann.chemie.uni-goettingen.de/