将氟原子引入生物活性分子是改变其化学生物学性质的有力工具。α,α-双(三氟甲基)甲醇衍生物在生物化学、药物学等多学科领域应用广泛（Scheme 1a）。目前，该类化合物已被证实具有多种生物活性，如抗肿瘤、糖尿病、丙肝、血脂异常和炎症等。由于该类化合物的片段存在大量的氟原子，这也使得它们成为了一种潜在的19F-MRI造影剂。此外，含有α,α-双(三氟甲基)甲醇基团的聚合物也显示出优异的材料特性、高的热稳定性和良好的阻燃性。六氟异丙醇基团由于具有较强的吸电子性及较大的体积，在配体设计中也具有一定的作用。此外，该聚合物还可以用于检测神经毒剂及合成马丁螺环硅烷的前体。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
目前文献报道的双(三氟甲基)甲醇衍生物的合成方法十分有限，其制备主要依赖于六氟丙酮的格氏反应，芳香族亲电取代的反应以及羧酸衍生物与CF3源的亲核加成（Scheme 1b）。然而，这些方法都具有一定的局限性，比如官能团耐受性差、所需试剂毒性大或需要额外的步骤来预活化官能团。
近日，丹麦奥胡斯大学Troels Skrydstrup课题组报道了通过钯催化的羰基化策略将溴化物或芳基氟代硫酸酯直接转化为（杂）芳基α,α-双(三氟甲基)甲醇的方法（Scheme 1c）。该方法还可以用于化合物直接或后期的13C同位素标记（Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201802647）。
作者以COware为反应容器，以4-溴茴香醚（1a）为底物，TMSCF3为亲核试剂对反应条件进行了筛选（Table 1）。作者发现在反应体系中加入3 mol％的Pd(OAc)2，4.5 mol％的Xantphos，1.2当量CO和3.5当量KF，并于DMF中加热18小时，可以81%的分离产率获得目标化合物2a。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在确定最优反应条件后，作者对底物适用性进行了考察（Scheme 2）。含有给电子或吸电子基团的芳基溴化物均可以有效地转化为α,α-双(三氟甲基)甲醇衍生物。取代基处于芳环邻位时对反应没有不良影响（2c）。卤素（包括氯和氟）在反应中也可以耐受，这为目标产物的进一步修饰提供了可能。另外，吡啶、吲哚、嘧啶、喹啉和苯并噻吩的溴化芳杂环化合物也可用于此类转化（2h-k, 2n和2s）。即使杂环作为取代基或与苯环稠合也是可以耐受的（2l，2m，2o和2p）。值得注意的是该转化可以实现克级规模的制备（2l）。最后，作者还尝试了以芳基氯为底物制备化合物2e，同样获得了不错的产率（66％），但此时温度需提高到120 ℃。接着，作者利用该反应制备了两种生物活性分子：丙型肝炎病毒抑制剂2t和肝X受体激动剂T0901317（2U），并使用13C标记的CO对两种化合物进行了同位素标记，值得注意的是同位素的引入并未对产物的产率产生较大影响。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
芳基氟代硫酸酯可以由苯酚衍生物方便地制备（Scheme 3），由于其可以作为SuFEx-点击化学的连接器或离去基团，近年来引起了越来越多的关注。作者发现芳基氟代硫酸酯同样可用于含有一个或两个α,α-双(三氟甲基)甲醇衍生物的制备。作者利用这种亲电试剂制备了雌酮衍生的双(三氟甲基)甲醇2Z，并通过特定的13C源对其进行了标记。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
然后，作者比较了钯芳基溴化物和氟代硫酸酯在羰基化反应中的活性差异（Scheme 4a）。作者将等量1b和4b置于标准体系中进行反应，结果发现相同时间内，氟代硫酸酯具有更高的转化率，证明其具有更强的反应活性。五氟乙基甲醇衍生物也可以在该反应条件下进行制备，产率可达到83％（Scheme 4b）。作者发现如果以CO2为羰基源，通过将其原位还原为CO同样可以将4Z转化为相应的目标化合物2Z，产率为68％（Scheme 4c）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：丹麦奥胡斯大学大学Troels Skrydstrup课题组通过钯催化的羰基化实现了芳基溴化物和氟代硫酸酯向（杂）芳基α,α-双(三氟甲基)甲醇衍生物的直接转化。该方法操作简单并具有非常好的官能团耐受性，为双(三氟甲基)甲醇单元引入药物分子中提供了一种有效的手段。
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