【有机】南开大学梁广鑫课题组完成了三个杜松烷类倍半萜烯化合物的全合成

萜烯骨架在天然产物中广泛存在，由于其特殊的生物学性质，一直以来吸引着有机合成化学家们的注意。(-)-(1R, 6S, 7S, 10R)-hydroxycadinan-3-en-5-one（1）、(+)-(1R, 5S, 6R, 7S, 10R)-cadinan-3-ene-1,5-diol（2）和 (+)-(1R, 5S, 6R, 7S, 10R)-cadinan-4(11)-ene-1,5-diol（3）是三种独特的杜松烷类倍半萜烯（Figure 1），由中国医学科学院药物所石建功课题组于2004年从黄海湾的褐藻Dictyopteris divaricata中分离得到（J. Nat. Prod. 2004, 67, 1644-1649）。通过化合物的核磁研究确定了1-3的结构，并且通过单晶X射线衍射确认了1和3的相对立体化学，1的绝对构型由CD光谱确定。此类化合物除了具有多个连续立体中心构成的反式十氢萘结构外，还具有不常见的桥头叔羟基，为其全合成带来了额外的挑战。迄今为止，尚未有这类倍半萜的全合成报道。近日，南开大学梁广鑫课题组在J. Org. Chem.杂志上发表了上述杜松烷类倍半萜烯化合物的不对称全合成（DOI: 10.1021/acs.joc.8b00505）。

（图片来源：J. Org. Chem.）

基于对分子结构的解析，作者对目标化合物的全合成进行了如下的逆合成分析（Scheme 1）：将含有环外亚甲基的中间体4作为通用中间体，通过对其进行双键异构化和/或羰基还原可以得到上述三种天然产物。分子中含桥头叔羟基的反式十氢化萘结构可以通过该课题组开发的醛醇-Henry反应以及氧化来构建。

（图片来源：J. Org. Chem.）

具体合成路线如下（Scheme 2）：

作者以包含目标分子中两个立体中心的四氢咔啉酮7为起始原料，用LDA处理后与4-硝基丁醛进行醛醇缩合反应获得反式萘烷8，其不经纯化直接用PCC氧化，得到单一异构体6，其结构通过X射线晶体学分析得到确证。利用经典的自由基条件（AIBN和n-Bu₃SnH）将硝基除去得到酮5。然后用TMS-咪唑和催化量的TBAF处理化合物5得到TMS醚9。此后，作者首先尝试利用Eschenmoser亚甲基化反应引入环外双键，未得到目标产物；然后按照Colby报道的方法（J. Org. Chem. 2011, 76, 3676-3683）成功获得烯酮4。最终，作者以容易获得的酮7和4-硝基丁醛为原料，经6步反应，以24％的总收率合成了关键中间体4。

（图片来源：J. Org. Chem.）

在得到大量的（克级规模）关键中间体4后，作者尝试将其转化为结构不同的天然产物（Scheme 3）。首先，利用铑(III)诱导环外亚甲基的异构化并原位脱硅烷化得到1；利用LiAlH₄还原得到2；最后，通过DIBAL-H还原和TBAF脱硅烷化得到3。作者合成的产物1，2和3的旋光度与三种天然产物的报道结果几乎相同。

（图片来源：J. Org. Chem.）

结语：

作者利用通用的关键中间体首次完成了三个杜松烷类倍半萜烯化合物(-)-(1R, 6S, 7S, 10R)-hydroxycadinan-3-en-5-one（1）、(+)-(1R, 5S, 6R, 7S, 10R)-cadinan-3-ene-1,5-diol（2）和 (+)-(1R, 5S, 6R, 7S, 10R)-cadinan-4(11)-ene-1,5-diol（3）的不对称全合成。该合成路线的高效性在于快速构建反式十氢萘环骨架，其中涉及的关键反应包括自由基脱硝基反应、过渡金属催化的环外双键异构化反应和醛醇-Henry反应等。