将氮原子引入到天然产物和生物活性小分子中能够彻底改变这些分子的物理和生物性质。例如，青霉素G是抗革兰氏阳性菌药物，其分子苄位上的氢原子被氨基取代后可得到广谱青霉素——氨苄青霉素，该分子可同时抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌（图1a）。此外，FDA通过的多种畅销药物中都含有苄位氮原子，表明其在药效团中十分重要。通常情况下，引入氮原子的策略是先获得预氧化的碳-杂原子（碳-氧或碳-卤）前体，然后进行官能团转化。这一策略限制了拓扑和官能化分子的直接胺化，使得复杂的胺化物往往需要从头合成。可以预见，开发一种可以直接、有选择性的后期胺化方法将加速生物活性小分子和天然产物衍生候选药物的发现进程。
图1. C–H到C–N的转化
（来源：Nature Chemistry）
近日，来自美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的M. Christina White课题组报道了全氯酞菁锰[MnIII(ClPc)]催化的高位点选择性和高官能团耐受性的分子间苄位C(sp3)–H胺化（图1b-f）。这一方法可以实现碱金属氮烯介导的一系列天然产物和药物分子的后期胺化。相关论文发表在Nature Chemistry上(DOI:10.1038/s41557-018-0020-0)。
首先，作者以乙酸-3-苯基丙酯（1）为模型底物，2,2,2-三氯乙基氨基磺酸酯（TcesNH2）为胺化试剂，对苄位C(sp3)–H胺化反应的条件进行了研究（图2）。催化剂筛选结果显示，酞菁催化剂能促进这类反应的进行，其中，新颖的锰催化剂[MnIII(ClPc)]SbF6效果最好。氧化剂PhI=NTces可以增强消除步骤的反应活性，从而提升胺化产物的产率。反应温度从23 ℃升高至40 ℃后，产率得到进一步提升。反应中关键的催化剂[MnIII(ClPc)]SbF6（4）可由商业化的原料通过一步反应生成[[MnIII(ClPc)]Cl（3）之后，再与等量的AgSbF6进行原位置换而得到（图3a）。
图2. 反应条件筛选
（来源：Nature Chemistry）
接下来，作者对这类胺化反应的底物范围进行了拓展（图3）。在最佳反应条件下，乙苯以良好的产率和选择性生成了胺化产物（5），当苯环对位被吸电子基取代后产率明显下降（6，7）。电子效应与反应产率的相关性还体现在乙酸-3-苯基丙酯衍生物的反应结果中，即电中性和富电子的芳香体系产率较高（2，8-10）。7-甲氧基四氢萘酮（20，产率为51%）和α-四氢萘酮（微量产物）的反应结果进一步说明了电子效应对胺化反应的影响。与芳环取代基电子效应不同，脂肪链上远距离的吸电子取代基对苄位胺化产率的影响并不大（11-13）。对于含有多个反应位点的底物，作者也进行了考察。苄位和叔碳位的C–H键具有相近的反应活性，以往的过渡金属催化反应难以实现优秀的苄位选择性胺化（图1b），而4催化的胺化反应攻破了这一难题（14，15）。当底物中含有多个苄位反应位点时，反应倾向于选择位阻较小的（16，19）和富电子的（17）位点。此外，仲胺上连有保护基团的四氢喹啉（21）和咔唑（22）以及N-芳基内酰胺（23）和噁唑烷酮（24）等含氮杂环底物都能顺利进行苄位C–H胺化反应。
图3. 底物拓展
（来源：Nature Chemistry）
为了进一步评估[[MnIII(ClPc)]催化苄位C–H胺化反应的应用价值，作者对一系列生物活性分子（图4）和天然产物（图5）实施了位点选择性C–H官能化，并成功获得了目标胺化产物。
图4. 生物活性分子的后期苄位C–H胺化
（来源：Nature Chemistry）
图5. 天然产物的后期苄位C–H胺化
（来源：Nature Chemistry）
总结：
M. Christina White课题组开发了一种锰催化的分子间苄位C–H胺化反应，该反应具有前所未有的反应性、位点选择性和官能团耐受性。并且，反应中使用的关键催化剂可由商业化的原料经一步反应获得，具有广泛的应用前景。
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