导语
芳基砜结构是有机化合物中非常重要的功能骨架,广泛存在于天然产物和药物分子中,同时芳基砜类化合物在有机合成、材料科学中也扮演重要的角色,因此该类化合物的合成已经成为有机化学的研究热点之一。经典的合成方法包括硫醚的氧化、亚磺酸盐的亲核取代反应、傅克砜基化反应、磺酰自由基对不饱和键的加成等,除此之外,过渡金属催化C-H键的直接磺酰化反应研究也取得了重要进展。而且,区位选择性反应已经成为有机合成工作者争相追求的目标。研究发现:在过渡金属催化下可以选择性地实现导向基团邻位C-H键的磺酰化反应。但是,到目前为止,实现导向基团对位C-H键的直接磺酰化依然具有挑战性。同样,如何在不含导向基团的条件下实现此类选择性反应更是对有机合成方法学提出的一大难题。二芳基-2-吲哚甲烷类化合物因在抗原虫性疾病、抗菌、抗痉挛、消炎等方面的重要作用而广受关注。基于二芳基-2-吲哚甲醇的结构多样性合成来构建二芳基-2-吲哚甲烷类化合物也已成为一种熟知的方法(主要参见江苏师范大学的石枫教授课题组的系列工作)。近日,苏州大学徐小平副教授和纪顺俊教授课题组通过银促进的二芳基-2-吲哚甲醇和芳基亚磺酸钠的串联反应,巧妙地将芳基砜结构和二芳基-2-吲哚甲烷结构引入同一分子,从方法学上实现了不含导向基团的C(sp2)-H键的区位选择性1,7-双磺酰化反应,为产物的进一步生物活性研究奠定了基础(DOI:10.1021/acs.joc.8b00721)。
纪顺俊教授简介
纪顺俊,2000年获日本立教大学大学院理学博士学位(有机合成专业),并于同年10月回苏州大学工作。2001-2007年曾任苏大化学化工学院院长、江苏省有机合成重点实验室主任、江苏省有机化学国家重点学科培育点负责人、江苏省化学化工学会理事、有机化学专业委员会副主任,苏州大学材料与化学化工学部教授、博士生导师。2007年底至今任苏州市人事局长、编办主任、科协主席等职。2001年组建课题组以来在Nature Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun.等国际权威刊物上发表高质量论文260余篇,被他人引用超过7600余次,H因子为43。主持完成国家自然科学基金5项,江苏省自然科学基金2项,教育部博士点基金(优先发展领域)1项。所指导的论文中,1篇获得全国优秀博士论文提名奖,3篇获得江苏省优秀博士论文,3篇获得江苏省优秀硕士论文,1篇获江苏省高校本科论文三等奖。7篇获得苏州大学优秀博士论文。获中国发明专利授权9项,2013年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)奖自然科学奖二等奖(排名第1位),2012年获中国石油和化学工业协会科学技术进步奖二等奖1项(排名第1位)。
徐小平副教授简介
徐小平,苏州大学材料与化学化工学部副教授。2007年获苏州大学理学博士学位,同年留校任教,目前的研究兴趣集中在催化剂及介质导向的高效和高选择性反应。主持国家自然科学基金面上项目一项,完成国家基金委青年基金一项,作为第二参与人完成国家基金面上项目两项,完成江苏省省属高校自然科学基础研究项目、江苏省有机合成重点实验室开放课题各一项。以通讯作者身份在国内外核心化学期刊如Chem. Commun., Org. Lett., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J., ACS Appl. Mater. Interfaces等发表论文六十余篇,参与的项目获得了包括教育部自然科学二等奖、江苏省科学技术进步奖二等奖、中国石油与化学工业联合会科技进步二等奖在内的部、省、市级奖项六项。
前沿科研成果
银(Ⅰ)促进的二芳基-2-吲哚基甲醇的脱羟基区位选择性1,7-双磺酰化反应
二芳基-2-吲哚基甲醇的脱羟基区位选择性1,7-双磺酰化反应
(来源:J. Org. Chem.)
作者经过条件筛选发现银盐对反应的促进作用效果优于其他试剂,银盐的阴离子差异对反应的促进效果大相径庭,硝酸银和三氟磺酸银效果相仿,基于成本考虑,选择硝酸银作为反应的促进剂。对其他反应条件筛选的结果是:温度80℃为宜,溶剂可以用廉价易得的乙醇。需要指出的是:反应过程中有一个吲哚3位被磺酰化的副产物生成。
aReactionconditions: 1a (0.3 mmol), 2a (0.9 mmol), in 2 mL of solvent, under Aratmosphere, 80 ℃ , 12 h. bIsolated yield of 3aa. cIsolated yield of 3aa'. dUnder air
反应条件的筛选
(来源:J. Org. Chem.)
作者在底物拓展中发现,大部分二芳基-2-吲哚基甲醇能与苯亚磺酸钠顺利发生反应,生成脱羟基1,7-二磺酰化产物。但是当吲哚的3位存在甲基或者二芳基中一个芳基用甲基替代时,将得到不同结构的产物,产物的结构通过X射线晶体学分析得到确证。而当二芳基全部被氢替代时,反应将无法进行。
二芳基-2-吲哚基甲醇底物的拓展
(来源:J. Org. Chem.)
在亚磺酸钠的底物拓展中,作者发现绝大部分芳基亚磺酸钠和烷基亚磺酸钠可以顺利发生反应得到目标产物,而三氟甲基亚磺酸钠因反应混乱无法得到产物,可能是三氟甲基亚磺酸钠在氧化剂存在下不稳定所致。
亚磺酸钠底物拓展
(来源:J. Org. Chem.)
最后,作者对反应机理作了探讨,提出机理如下(以1a和2a的反应为例):首先,二芳基-2-吲哚甲醇1a在硝酸银作用下脱去羟基生成碳正离子中间体A(苯亚磺酸钠能被银盐氧化生成苯磺酰自由基,吲哚3位接受苯磺酰自由基进攻生成3aa’是该副产物产生的一种可能途径)。中间体A发生碳正离子重排,生成中间体B,B与亚磺酸钠反应生成中间体C。C在银盐的氧化下发生单电子转移反应生成中间体D,D再脱除氢离子后生成自由基中间体E,E发生自由基重排生成中间体F。F既可能发生自由基重排生成中间体I,I再与苯磺酰自由基偶联生成中间体J;也可能被硝酸银氧化,生成碳正离子中间体G。G发生碳正离子重排生成中间体H,H接受苯亚磺酸钠的亲核进攻生成中间体J,J经重排后得到目标产物3aa。
二芳基-2-吲哚基甲醇脱羟基1,7-双磺酰化反应的可能机理
(来源:J. Org. Chem.)
对于在底物拓展中产生的意外产物3oa和3pa,作者同样给予了可能的机理解释:3oa的形成反应的前两步同3aa的形成反应一致,即:在银盐作用下羟基脱除生成碳正离子中间体K,K随后碳正离子重排至吲哚环3位生成中间体L,L发生β-H消除后生成具有共轭双烯结构的中间体M,M接受苯磺酰自由基的进攻,再发生自由基重排生成自由基中间体O,O被银盐氧化后生成碳正离子中间体P,P随后被体系中的水亲核进攻并发生脱质子反应生成最后的产物3oa。
产物3oa生成的可能机理
(来源:J. Org. Chem.)
3pa的形成翻译的第一步同样发生羟基的脱除生成碳正离子Q,Q立即发生β-H消除生成烯烃中间体R,R接受苯磺酰自由基的进攻生成自由基中间体S,S被银盐氧化后生成碳正离子中间体T,T发生β-H消除生成了具有不同双键构型的异构体混合物3pa。
产物3pa生成的可能机理
(来源:J. Org. Chem.)
该项研究成果发表于The Journal of Organic Chemistry(DOI: 10.1021/acs.joc.8b00721),徐小平副教授指导的硕士生周宇是该文章第一作者。该项研究得到了国家自然科学基金(21772138,21672157, 21372174)、江苏省优势学科经费(PAPD)和苏州市精准催化技术重点实验室(201708)的资助。
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