导语
手性含氮杂环作为天然生物碱的基本结构单元和活性药物分子的优势骨架,是有机合成和创新药物研究中最重要的研究热点之一。亚甲胺叶立德参与的不对称1,3-偶极环加成反应和Michael加成反应是合成手性含氮杂环和非天然α-氨基酸的重要方法。华东理工大学邓卫平教授课题组一直致力于结构多样性导向的新型手性含氮杂环和非天然α-氨基酸的催化不对称合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4897-4900; Org. Lett. 2011, 13, 6010-6013; Org. Lett. 2015, 17, 4822-4825; Org. Lett. 2015, 17, 4988-4991; Org. Lett. 2018, 20, 3838-3842; Chem. Eur. J., 2013, 19, 6739-6745; Chem. Eur. J. 2015, 21, 10457-10465; Chem. Eur. J. 2015, 21, 19048-19057; Chem. Commun. 2015, 51, 9212-9215; Catal. Sci. Technol. 2015, 5, 3568-3575; ACS Catal., 2016, 6, 652-656; ACS Catal., 2016, 6, 5685-5690; Org. Chem. Front., 2017, 4, 52-56; Org. Chem. Front. 2017, 4, 2343-2347; Org. Chem. Front. 2018, 5, 70-74; J. Org. Chem., 2017, 82, 11141-11149; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2191-2203; Adv. Synth. Catal. 2018, DOI: 10.1002/adsc.201800553)。近日,该课题组在不对称构建含连续五个手性中心的含氮稠环领域取得进展(DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01686)。
邓卫平教授简介
邓卫平,华东理工大学教授,博士生导师、药学院副院长。1995年毕业于浙江师范大学,2000年于中国科学院上海有机化学研究所获得理学博士学位,导师是戴立信院士。2000年至2003年先后在美国国立卫生研究院和美国罗切斯特大学化学系进行博士后研究。2003年底加入新加坡S*BIO新药研发公司,进行靶向小分子抗癌药物的研发工作。2005年8月受聘于华东理工大学药学院。回国先后获得一系列荣誉和称号,包括:上海市浦江人才(2006),教育部新世纪优秀人才(2007),上海市育才奖(2007),上海市曙光学者(2009),上海市归侨侨眷先进个人(2010)。先后承担国家自然科学基金、上海市基础研究重点项目等十余项研究项目。已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Commun., Org. Lett., Chem. Eur. J.等国际核心刊物发表70余篇SCI论文。译著《药物考》和《创新药物发现-实践、过程和展望》。
杨武林博士简介
杨武林,博士。2012年7月本科毕业于华东理工大学,2017年9月于华东理工大学获得博士学位,导师是邓卫平教授,其中2016年9月-2017年8月受国家留学基金委资助赴美国罗格斯大学联合培养。博士期间获得上海市优秀毕业生(2017)、研究生国家奖学金(2015)等多项荣誉奖励。2017年9月获博士学位后留校工作。主要从事不对称催化与手性药物及中间体合成研究。以第一作者或通讯作者身份在ACS Catal., Chem. Commun., Org. Lett., Chem. Eur. J., Adv. Synth. Catal.等国际权威刊物发表SCI收录论文10多篇;2018年入选上海市青年科技英才扬帆计划,作为项目负责人,主持教育部基本科研业务费探索研究基金1项,主持中国博士后科学基金面上项目1项,同时参与多项国家自然科学基金面上项目。
前沿科研成果
铜催化不对称1,3-偶极环加成以构建含
连续五个手性中心的3-氮杂双环[3.1.0]己烷骨架
含有桥头季碳手性中心的3-氮杂双环[3.1.0]己烷作为重要的结构砌块广泛存在于天然产物以及药物分子中。通过不对称催化构建含连续多个手性中心的该类骨架却鲜有报道。直到最近,Cramer课题组利用钯催化的环丙烷分子内的C-H活化/加成串联反应一锅法成功合成含三个手性中心的3-氮杂双环[3.1.0]己烷骨架(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12398-12401)。因此,发展一种更加简便、高效的方法来合成具有多个手性中心的3-氮杂双环[3.1.0]己烷骨架仍是一项重大挑战。另外一方面,通过全取代烯烃作为亲偶极子的1,3-偶极环加成反应来构建含两个桥头季碳手性中心的吡咯烷也鲜有报道。近日,华东理工大学药学院邓卫平教授课题组在Organic Letters上发表了题为“Asymmetric Construction of 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane Skeleton with Five Contiguous Stereogenic Centers by Cu-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition of Trisubstituted Cyclopropenes”的论文,利用去对称化策略以Cu(I)/Ph-Phosferrox为催化剂,在温和条件下实现了甘氨酸酯席夫碱与三取代环丙烯的1,3-偶极环加成反应,为构建多取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷骨架化合物提供了一种新的高效、简便方法(图1)。
图1. 3-氮杂双环[3.1.0]己烷骨架的不对称合成
(来源:Organic Letters)
首先,作者对反应条件进行了优化(表 1)。结果显示以Cu(MeCN)4BF4/L6络合物为催化剂,Cs2CO3为碱,THF为溶剂,0 °C下反应时,反应能以97%的产率和99%的ee值得到目标产物。
表1. 反应条件优化
(来源:Organic Letters)
随后,作者为验证该反应的底物普适性,先对甘氨酸酯席夫碱的类型进行了考察(表2)。酯基的变化对反应没有明显的影响;缺电子、供电子以及电中性的苯环均能顺利地进行反应;杂芳香醛以及活性较低的脂肪醛衍生的甘氨酸酯席夫碱也表现出优秀的耐受性。
表2. 甘氨酸酯席夫碱的类型考察
(来源:Organic Letters)
紧接着,作者对前手性环丙烯的类型也进行了考察(表3)。酯基、氰基、酰胺以及苯基取代的环丙烯均能很好地适应反应;缺电子、富电子苯环以及甲基取代的环丙烯也都表现出优秀的结果。
表3. 前手性环丙烯的类型考察
(来源:Organic Letters)
为了进一步验证该方法的实用性,作者使用1 mol %的催化剂使反应放大至克级规模(3.0 mmol,图2a),并且产物中的酯基在LiAlH4的作用下可顺利还原成羟基(图2b),通过降低温度和LiAlH4用量还可选择性地还原单个酯基,再通过水解可得到GABA衍生物(图2c)。
图2. 克级反应及产物的转化
(来源:Organic Letters)
总结:该研究团队发展了Cu(I)/Ph-Phosferrox催化的甘氨酸酯席夫碱与三取代环丙烯的1,3-偶极环加成反应,利用去对称化策略构建了含连续五个手性中心(其中两个为季碳手性中心)的3-氮杂双环[3.1.0]己烷骨架。该项研究成果主要由在读博士生邓华同学完成。论文的通讯作者是邓卫平教授和杨武林博士。该项研究得到了国家自然科学基金(21772038),上海市青年科技英才扬帆计划(18YF140560),教育部基本科研业务费探索研究基金的大力支持。
邓卫平教授课题组老师和在读研究生合影
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