导语
吡唑类化合物在医药、农药行业中得到了广泛的应用。为了提高此类化合物的活性,二氟甲基、三氟甲基等特殊的药效团往往会被引入其中。因此,如何高效构建含有二氟甲基、三氟甲基的吡唑类化合物受到了化学家们的广泛关注。近日,天津大学马军安课题组合成了一种新型二氟甲基化试剂,并利用该试剂实现了二氟甲基吡唑类化合物的高效合成(DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01854)。
马军安课题组简介
马军安教授课题组成立于2005年7月,目前课题组有教授1人,副教授5人,博士8人,硕士8人,依托于天津市分子光电科学重点实验室和天津化学化工协同创新中心。课题组主要从事不对称合成和有机氟化学工程化研究,包括:新型手性催化剂设计合成;催化不对称新反应及新合成方法研究;具有生物活性的手性化合物设计合成;含氟有机功能化合物的设计、合成及反应研究;18F-PET成像探针及药物设计合成,主要用于肿瘤诊断;天然产物及药物氟工程化修饰及活性筛选。
马军安教授简介
马军安,天津大学教授,博士生导师,现任天津大学理学院副院长。1999年于南开大学获得博士学位,并留校任教,在周其林教授课题组作科研助手,从事手性催化不对称合成和相关药物研究,2001年被聘为副教授。2002年在法国国家科研中心(CNRS)精细化学研究所从事博士后研究(合作教授:Dominique Cahard),开展有机氟化学和相关不对称合成工作;2004年转到德国马谱所(MPI)煤炭化学研究所从事博士后研究(合作教授:Manfred T. Reetz),从事不对称合成和生物有机化学研究。2005年7月被天津大学聘为教授,博士生导师。2005年度入选教育部新世纪优秀人才,2006年入选天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人选。2012年获得国家杰出青年科学基金的支持,马教授一直致力于有机不对称化学和有机氟化学的研究工作,目前发表学术论文130余篇,论文被他引用次数达3800余次。申请专利15项(其中7项已获授权),参编书籍5部,作为项目负责人,先后承担和完成国家、省部级科研项目十多项。参加国际国内学术会议,被邀请做大会及口头报告近四十余次。
前沿科研成果
新型二氟烷基重氮用于二氟甲基吡唑类化合物的合成
天津大学马军安教授课题组近年来对含氟重氮类化合物进行了一系列深入研究,并取得了多项创新性成果,2012年,他们利用三氟重氮乙烷实现了炔烃端位的三氟乙基化(Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6227),随后通过环加成反应合成了一系列含三氟甲基的吡唑、三氮唑、四氮唑类化合物(Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6255; Org. Lett. 2014, 16, 1606; Org. Lett. 2015, 17, 3442; Org. Lett. 2014, 16, 3122; Org. Lett. 2017, 19, 3406-3409; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4569)。2018年,课题组利用三氟重氮乙烷、三苯基膦和联烯的串联反应得到了一系列α-氨基膦叶立德,通过转化可以合成吡唑酮类化合物(Chem. Eur. J. 2018, 24, 7749)。在上述的前期工作基础上,研究团队以苯硫酚和溴二氟乙酸乙酯作为起始原料,经五步反应大量制备了一种新型的二氟甲基化试剂—苯砜基二氟重氮乙烷,并利用该试剂实现了二氟甲基吡唑类化合物的高效合成。
首先,作者以苯硫酚和溴二氟乙酸乙酯作为起始原料,经硫醚化、酯还原、硫氧化、氨化和重氮化五步反应,制备了苯砜基二氟重氮乙烷(Ps-DFA),该试剂在室温条件下稳定,易于存储和利用。
图1. 苯砜基二氟重氮乙烷的合成路线
(来源:Org. Lett.)
随后,作者对苯砜基二氟重氮乙烷与缺电子炔烃的反应进行研究,经过对反应底物比例、溶剂和温度等条件进行简单优化,确立最优反应条件为:炔烃与苯砜基二氟重氮乙烷摩尔投料比为1:1,甲苯作为溶剂,相对浓度为0.1 mmol/mL,40 ℃下反应18小时。该反应具有较好的底物兼容性。在该反应中,苯砜基二氟重氮乙烷的稳定性较高,仅在一当量的投料情况下即可以很高的收率得到目标产物,显示了该试剂在合成中的重要应用价值。
图2. 苯砜基二氟重氮乙烷与缺电子炔烃的反应
(来源:Org. Lett.)
随后作者尝试脱除产物中的苯砜保护基,从而合成二氟甲基吡唑类化合物。在金属镁催化下,苯砜保护基在室温条件下即可方便脱除,从而顺利得到二氟甲基吡唑类化合物。对于含有酮羰基的化合物,在该反应过程中酮羰基也会发生还原生成醇,但仍可得到相应的二氟甲基吡唑类化合物(4d和4e)。
图3. 二氟甲基吡唑类化合物的合成
(来源:Org. Lett.)
苯砜基二氟重氮乙烷与炔烃合成二氟甲基吡唑化合物需要经过两步反应来实现,作者设想可以烯烃为底物,通过一锅多步反应实现二氟甲基吡唑化合物的合成,并选用丙烯酸酯为初始底物,对反应条件进行优化。结果显示,以1,4-二氧六环为溶剂,DBU为碱,反应可以优秀的收率得到最终产物。
图4. 一锅多步合成二氟甲基吡唑化合物
(来源:Org. Lett.)
接着,作者对该反应的底物适用范围进行考查。各种缺电子烯烃在该反应中都可以很好地兼容。值得一提的是,单取代乙烯基砜类化合物通过该反应可以转化为单取代二氟烷基吡唑类化合物。
图5. 底物适用范围的考查
(来源:Org. Lett.)
为进一步展示该反应的应用潜力,作者对4p进行放大合成研究,并通过甲基化、脱砜基和溴代成功地构建了4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑这一重要的农药合成中间体。
图6. 4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑的构建
(来源:Org. Lett.)
作者先对反应机理推测如下:首先烯烃与苯砜基二氟重氮乙烷发生[3+2]环加成生成中间体I-1,有机碱DBU夺取底物中氨氢,生成中间体I-2,随后异构化生成中间体I-3,接着在质子化的DBU协同作用下,生成二氟甲基吡唑类化合物。接着,作者以5b作为底物对反应机理进行验证,通过第一步[3+2]环加成反应得到中间体I-1a,并通过分析确定了其结构;再以I-1a作为底物,通过加入有机碱DBU和加热得到了7。作者通过单晶确定了7为DBU的苯基亚磺酸盐,其在空气中容易被氧化成苯基磺酸盐。
图7. 一锅多步合成机理
(来源:Org. Lett.)
总结:马军安教授课题组合成了一种新型的二氟甲基化试剂—苯砜基二氟重氮乙烷,利用该试剂实现了二氟甲基吡唑类化合物的高效合成,该方法条件温和、操作简便、放大合成效果好。该研究成果的通讯作者为马军安教授和张发光副教授,第一作者为博士研究生曾俊良。
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