吡咯作为一类重要的杂环，广泛存在于材料、生物活性分子及药物分子中。其中，N-芳基吡咯类化合物已被证明具有多种生物活性。因此，发展高效构建吡咯环的合成方法引起了化学家们的兴趣。目前，化学家们以3,6-二氢-1,2-噁嗪为底物发展了多种构建吡咯环化合物的合成方法，比如通过N-O键断裂/氧化环化顺序反应或光解即可得到吡咯环。另外，6-硅基、4-或6-羰基及6-羟基或6-烷氧基取代的3,6-二氢-1,2-噁嗪在碱性或酸性条件下也可经一步反应得到吡咯环。近年来，过渡金属介导的硝基芳烃与1,3-二叠烯的一锅反应也为吡咯的合成提供了非常高效的合成方法，然而这类反应条件比较苛刻（10 bar，200 ℃）。因此，发展绿色高效、环境友好的吡咯环合成方法具有重要意义。
（来源：Green Chem.）
近日，日本岐阜药科大学的Hironao Sajiki、Yoshinari Sawama及其同事共同开发了一种铜催化、无溶剂的由3,6-二氢-1,2-噁嗪制备吡咯化合物的方法，该反应在中性条件下即可进行，而且可以实现硝基烯烃与1,3-二叠烯一锅法制备吡咯（Scheme 1）。该方法操作简便，后处理简单，无需添加任何添加剂和溶剂，成本较低，为吡咯的合成提供了一种更加绿色可持续的途径。相关研究成果发表在Green Chem.上(DOI: 10.1039/C8GC01373J)。
首先，作者以3aa为底物对反应条件进行了筛选。通过筛选一系列的金属催化剂（包括Pt/C，Rh/C，Ru/C，Ni/C，Ir/C，Au/C，Ag/C和Cu/C），作者发现在无溶剂条件下，10%的Cu/C（5 mmol%）可以高效催化该反应的进行，并以84%的分离产率得到目标产物4aa（Table 1，entry 11）。
（来源：Green Chem.）
其他铜催化剂如Cu粉、CuBr和CuBr2不能高效催化该反应，降低反应温度、催化剂的用量或缩短反应时间均会不同程度地降低目标产物的产率（Table 2）。另外，作者发现Cu/C催化剂可以重复使用至少5次，而且依然保持高效的催化效率。
（来源：Green Chem.）
紧接着，作者研究了该反应的底物适用范围（Table 3）。芳环邻、间、对位被吸电子或给电子基取代的N-苯基-3-芳基-3,6-二氢-1,2-噁嗪3均可以优异的产率反应得到相应的目标产物4。而且该反应也适用于三取代吡咯化合物的合成。
（来源：Green Chem.）
进一步，作者发现亚硝基苯基和1,3-二叠烯在5 mol% Cu/C催化下可一锅反应得到吡咯，产率中等（Scheme 2）。
（来源：Green Chem.）
为了理解该反应的机理，作者设计了对照试验。首先，作者将3aa还原制备了N-O键断裂的化合物5，其在标准条件下并不能得到吡咯化合物4aa（eq. 1）。另外，在3aa的标准反应体系中加入TEMPO等自由基抑制剂并不能抑制目标产物的生成，说明该反应可能不涉及单电子转移机理（eq. 2）。
（来源：Green Chem.）
最后，作者提出了该反应可能的机理：首先[Cu]对3aa的N-O键进行氧化加成得到中间体A；其经β-H消除得到中间体B；最后B发生还原消除和脱水关环得到吡咯环（Scheme 3）。
（来源：Green Chem.）
结语：日本岐阜药科大学的Hironao Sajiki、Yoshinari Sawama及其同事共同开发了一种由3,6-二氢-1,2-噁嗪制备吡咯化合物的方法，该反应以Cu/C为催化剂，无需使用任何溶剂及添加剂，并且在中性条件下即可进行。新方法操作简便，后处理简单，节约了成本，为吡咯的合成提供了一种更加绿色可持续的途径。
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