由于环张力和熵增不利的影响，中环化合物（八-十二元环）的构建一直是有机合成中最具挑战性的前沿课题之一。氮杂九元环化合物不仅是天然产物或生物碱中广泛存在的核心骨架，同时也是一类非常重要的有机合成中间体。通过分子内环化反应合成氮杂九元环化合物的报道已有很多，但是通过分子间反应合成氮杂九元环骨架的报道甚少。目前，研究人员主要通过[6+3]、[5+4]、[4+4+1]、[4+3+2]等环加成策略来合成该类骨架。虽然利用这些策略都能成功地实现九元环化合物的构建，但是底物的范围非常受限。硝酮作为1,3-偶极子，已经成功地应用于[3+2]、[3+1+1]、[3+3]、[4+3]、[2+2+3]、[5+2]等许多环加成反应以构建五-七元杂环化合物，通过硝酮参与的分子间[7+2]环加成直接构建九元环化合物的方法至今未见报道。
芳炔是一类常见的亲偶极化合物，在温和的条件下具有很高的反应活性，很多芳炔参与的反应已成功应用于天然产物的全合成。近几十年来，硝酮与芳炔的环加成反应已经有许多报道。2012年，Larock教授利用N-烷基/芳基硝酮与苯炔的[3+2]环加成反应，合成了苯并异噁唑啉类化合物（Scheme 1A）。2015年，香港中文大学的谢作伟教授首次发展了N-芳基硝酮与碳硼炔的[5+2]环加成反应，并构建了稠环碳硼七元杂环化合物（Scheme 1B）。在这些研究中，硝酮作为3或5个单元参与反应，进而构建五或七元杂环化合物。N-烯基硝酮一直被作为反应中间体或反应副产物，是研究最少的一种硝酮类型，其参与的反应报道至今仍很少。
广西师范大学莫冬亮教授课题组近些年来一直致力于N-烯基硝酮的合成及其反应活性的研究，发展了N-烯基硝酮合成的新方法及其参与的系列串联反应（J. Org. Chem. 2017, 82, 6417; Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3545; Green Chem. 2017, 19, 5761; Green Chem. 2018, 20, 2722），并研究了N−O键断裂的新策略（J. Org. Chem. 2017, 82, 502; J. Org. Chem. 2017, 82, 4407; Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 4129; Org. Lett. 2018, 20, 3527）。近日，莫冬亮教授课题组在前期的研究基础上报道了最近成果：在温和条件下，以N-烯基-α,β-不饱和硝酮与芳炔为原料，通过[3+2]环加成/[3,3]重排反应合成氮杂九元环化合物（Scheme 1C）。该方法具有原料易得、底物范围广、可克级规模制备、硝酮作为7个单元的合成子以及氮杂九元环N−O键断裂的多样性等特点。文章以“Formal [7+2] Cycloaddition of Arynes with N-Vinyl-α,β-Unsaturated Nitrones: Synthesis of Benzoxazonines and Their N-O Bond Cleavage”为题，发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01761）。文章的第一作者为博士研究生马小盼，莫冬亮教授为通讯作者。
Scheme 1. 硝酮与芳炔的反应
（来源：Org. lett.）
首先，作者以N-烯基-α,β-不饱和硝酮1a和苯炔前体2a为原料，CsF为碱，THF为溶剂，在室温条件下尝试了该反应，发现反应可以14%的产率得到目标化合物3aa，单晶衍射结果进一步确证了3aa的结构，其中九元环上的甲基和苯基处于顺式结构。随后作者对反应的溶剂、碱、温度进行了条件优化，发现当以1,4-二氧六环、甲苯、DCE为溶剂时，几乎得不到九元环化合物。而在室温条件下，以MeCN为溶剂，CsF为碱，反应能以91%的产率得到九元环化合物。同时以此为条件，作者对反应进行了克级规模制备，以86%的产率得到九元环化合物（Table 1）。
a Reaction conditions: 1a (0.2mmol), 2a (0.4 mmol, 2.0 equiv), solvent (2.0 mL), additive (2.0 equiv),5−20 h; b isolatedyield; c 1a(1.0 g, 3.3 mmol); d CsF (1.0 equiv).
Table 1. 反应条件的优化
（来源：Org. Lett.）
接下来，作者对N-烯基-α,β-不饱和硝酮1的适用性进行了考察（Scheme 2）。对称或不对称N-烯基-α,β-不饱和硝酮的芳环邻、间、对位上连有供电子和吸电子基团时，反应都能以中等到优秀的产率得到相应的九元杂环化合物，且能很好地兼容含杂环的烯基硝酮底物。氮上连有链状或环状烯基时，反应也可以较好的产率得到目标化合物。六元环上连有缩醛保护的烯基硝酮时，反应可以75%的产率得到九元杂环化合物3ya。六元环上连有叔丁基时，反应以54%的产率得到目标化合物3za，dr值为1.6:1。
a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol, 2.0 equiv), CsF (0.4 mmol, 2.0 equiv), MeCN (2.0 mL), 25 °C, 5−48 h; b isolated yield.
Scheme 2. N-烯基-α,β-不饱和硝酮1底物范围
（来源：Org. Lett.）
同时，作者也对芳炔前体底物2的适用性进行了考察（Scheme 3）。无论底物2生成对称的还是不对称的芳炔，反应都可以中等到良好的产率得到相应的氮杂九元环化合物。当芳炔前体的5位为甲氧基，6位为甲基时，都表现出非常高的区域选择性，可以得到单一的目标化合物。而当芳炔前体的5位为甲基时，反应以73%的产率和良好的区域选择性得到3ac。
a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2 (0.4 mmol, 2.0 equiv), CsF (0.4 mmol, 2.0equiv), MeCN (2.0 mL), 25 °C, 8-48 h; b Isolated yield; c The regioselectivity for aryne cycloaddition.
Scheme 3. 芳炔前体底物2的底物范围
（来源：Org. Lett.）
随后，作者对九元杂环化合物的N−O断裂进行了研究（Scheme 4），发现以20 mol%的FeCl3和40 mol%的Cu(OAc)2·1,10-Phen为共催化剂，Et2O为溶剂，R1为乙烯基时，80 ℃温度下，反应可以中等的产率得到吡咯取代的苯并吡喃化合物。而R1为芳基时，反应可以得到吡咯连苯酚类化合物。
Scheme 4. 九元杂环化合物的N−O断裂研究
（来源：Org. Lett.）
作者进一步利用Zn/HOAc还原氮杂九元环化合物3，使3在40 °C下反应生成含两个手性碳的酮取代的酚衍生物6（Scheme 5）。不同取代的九元杂环化合物都能以中等到良好的产率转化成相应的酚6，产物的dr值为1:1-20:1，部分底物羰基的ɑ位取代基发生了差向异构化（6aa, 6ha, 6va和6ae）。
Scheme 5. 通过Zn/HOAc进行还原性N-O键断裂
（来源：Org. Lett.）
最后，作者对氮杂九元环3ja进行了克级制备（Scheme 6），产率可以达到81%，dr值大于20:1。作者用Zn/HOAc对3ja进行还原，得到了单一异构体的酮取代酚化合物6ja，产率为59%。此外，作者将化合物6ja分别与NaBH4、MeMgBr、NBS、PhI(OAc)2进行反应，以良好到优秀的产率得到了还原、加成和氧化产物，且dr值为3:1−20:1。上述研究为构建含多个手性碳的复杂中间体提供了一条简洁的方法。
Scheme 6. 氮杂九元环3ja的克级制备
（来源：Org. Lett.）
结语：广西师范大学莫冬亮教授课题组以N-烯基-α,β-不饱和硝酮与芳炔为原料，在温和条件下进行[3+2]环加成/[3,3]重排串联反应合成了氮杂九元环化合物，并实现了硝酮的[7+2]环加成反应。该方法具有原料易得、底物范围广、可克级规模制备、硝酮作为7个单元的合成子、以及氮杂九元环N−O键断裂的多样性等特点。
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