【有机】JACS：利用Lewis酸催化的串联环丙烷化/半频哪醇重排实现环丁酮的不对称合成

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环丁烯衍生物存在于许多天然产物中，并且在药物化学中也是重要的结构单元或靶向分子，因而受到越来越多的关注。在各种合成方法中，对映选择性合成是简单有效的方法，如利用钴催化的对映选择性分子内加氢酰化和钯催化的不对称烯丙基烷基化来构建具有α-季碳中心的手性环丁酮；或者利用环丙醇的1,2-烷基迁移（半频哪醇重排）合成环丁酮（Scheme 1A）。最近，Alexakis课题组通过手性磷酸（CPA）催化和卤化诱导1-乙烯基环丙醇的半频哪醇重排合成了β-卤代螺环丁酮；Toste和Trost课题组分别开发了过渡金属金和钯催化烯基环丙醇的对映选择性扩环反应。环丙烷的半频哪醇重排涉及1,2-烷 基迁移到羰基部分这一过程，反应可得到α-羟基或α-硅氧基环丁酮。尽管这一反应在已数十年之前就已报道，但其不对称催化版本迄今尚未报道（Scheme 1B）。近日，韩国成均馆大学/济南大学的Do Hyun Ryu课题组通过手性Lewis酸催化的串联环丙烷化/半频哪醇重排实现了环丁酮的不对称合成（Scheme 1C），相关论文发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b06835）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者在20 mol％手性噁唑硼烷（COBI）催化剂4存在下，以硅氧基丙烯醛和苯基重氮酯为反应底物，研究了环丁酮的对映选择性合成条件（Table 1）。当反应在二氯甲烷或甲苯中进行时，对映选择性较差；当以丙腈作为溶剂时，对映选择性显著提高，但非对映选择性仍低。反应过程中，底物除了经串联环丙烷化/半频哪醇重排得到手性环丁酮产物2之外（Path a），还有可能通过1,2-氢迁移生成重氮碳插入的副产物3（Path b）。于是作者筛选了各种催化剂，发现空间位阻较大的催化剂4d效果最好。另外，在反应中添加3 Å分子筛可提高反应性，再把反应温度降至-78 ºC后，非对映选择性和对映选择性得到进一步提高。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在优化完环丁酮的选择性合成条件后，作者用一系列重氮酯评估了该方法的适用性（Table 2）。各种甲苯基和2-萘基重氮酯反应性良好，并具有优异的非对映选择性；各种卤素取代的芳基重氮酯也是合适的底物，得到的产率良好并具有优异的dr值和ee值；4-氰基芳基重氮酯底物反应得到的环丁酮产率和ee值较高，但非对映选择性较差。不同酯基取代的对甲苯基重氮酯底物均能以良好的产率和良好至优异的对映选择性与非对映选择性得到相应的环丁酮产物。该方法还成功地应用于烷基重氮酯底物。此外，作者还通过X射线分析确证了2r的绝对构型，并通过NOE分析证实β-苯基环丁酮2c和β-乙基环丁酮2r具有相同的相对构型。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明该方法的实用性，作者将具有光学活性的产物2-(三乙基硅氧基)环丁酮（2n）进行进一步化学转化（Scheme 2）。2n经NaBH₄还原可以顺利得到单一非对映异构体环丁醇5；通过Baeyer-Villiger氧化成环得到β-季碳-γ-内酯6；在低温条件下，2n与三甲基硅基重氮甲烷在Lewis酸催化下发生羰基加成，反应经Tiffeneau-Demjanov型扩环得到单一非对映异构体α-硅基环戊烯酮7。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了验证半频哪醇重排反应的机理及对映选择性，作者进行了对照实验（Scheme 3）。硅氧基丙烯醛和苯基重氮酯在优化条件下反应24小时后，得到反式环丙烷1i和环丁酮2i；延长反应时间后得到唯一产物2i以及痕量1i，表明环丙烷1i在Lewis酸性条件下可以转化为环丁酮2i（Scheme 3A）。另外，分离出的1i在COBI催化条件下得到2i和一些不确定的杂质，反应前后对映选择性不变（Scheme 3B）。对照实验结果表明底物最初反应形成环丙烷中间体1，然后1在Lewis酸性条件下通过立体选择性半频哪醇重排转化成环丁酮2。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于初步机理研究结果，作者给出了环丁酮对映选择性合成过程的过渡态模型（Figure 1）。在α-硅氧基丙烯醛和重氮酸酯进行不对称环丙烷化之后，COBI催化剂可以活化生成的供体-受体环丙烷（8）。这一活化作用发生于具有吸电子基团的C1而不是具有两个氢的C2。这种立体选择性半频哪醇重排导致中间体9的生成，随后9经硅基迁移产生手性(1S,2R)-1-硅氧基环丁酮2。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：

Do Hyun Ryu课题组开发了手性Lewis酸催化的α-硅氧基丙烯醛和α-烷基或芳基重氮酯的串联环丙烷化/半频哪醇重排反应，实现了环丁酮的对映选择性合成。该方法可以得到各种含手性β-季碳中心的α-硅氧基环丁酮，并具有优异的对映选择性和非对映选择性。α-硅氧基环丁酮产物可作为有价值的中间体用于复杂分子的合成。

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