导语
众所周知，肿瘤病灶区的微环境具有自身特异性，普遍呈现如偏酸性（低pH）、富含过氧化氢、还原性（乏氧）等特征，在肿瘤发生、发展及转移方面起到极其重要的作用，因而备受科研人员的关注。目前，针对微环境响应性的纳米材料研究，主要聚焦于功能性纳米载体响应肿瘤微环境可控化疗药物释放的研究，然而，化疗固有的自身缺陷仍然无法克服。若能设计一类具有良好生物相容性的新型功能材料替代有毒化疗药物，利用肿瘤病灶区内源性微环境，实现基于肿瘤微环境特异性激活的高效治疗，那么这类材料将具有重要的临床潜力。华东师范大学化学与分子工程学院、上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室步文博教授研究团队，受启发于环境科学的“芬顿反应”原理，于2016年提出了基于非晶铁的“化学动力学疗法”（Chemodynamic Therapy，CDT）新概念（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2101–2106），自此这一新型肿瘤治疗技术得到了快速发展，众多国际研究团队也取得了系列研究进展。近期，步文博教授受邀在Angew. Chem. Int. Ed.上发表了肿瘤化学动力学疗法的专题综述论文“Chemodynamic Therapy: Tumour Microenvironment‐Mediated Fenton and Fenton‐like Reaction”（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201805664，博士生唐忠敏为论文第一作者，导师步文博教授为论文通讯作者）。该综述论文从功能材料的选择（铁基、非铁基及金属有机骨架材料）、肿瘤微环境的调控（降低pH、消耗谷胱甘肽和提高过氧化氢含量）、外界能量场的调控（光、电、磁、超声和温度）等三方面，全面评述了近期有关肿瘤化学动力学疗法的最新进展、存在问题和发展趋势。
步文博教授课题组简介
步文博教授于2016年加入华东师范大学化学与分子工程学院，组建了稀土生物化学与医用功能材料课题组。课题组主要从事稀土多功能材料的研究，包括新型光电磁功能材料的化学合成方法学研究，稀土功能材料的光磁学、分子影像学与疾病（肿瘤）高效诊疗研究以及新型多功能材料用于脑科学研究（脑神经显像与智能调控）。近五年内，研究工作聚焦于稀土多功能材料的结构设计、化学可控合成及其生物医学应用的基础研究，选择稀土上转换材料（UCNP）体系，围绕无机生物材料的“多模态影像与多功能治疗的高效融合”关键科学问题，在新型UCNP稀土功能材料的设计与制备中做出了系统性创新工作：（1）揭示了UCNP无机影像探针的磁共振影像机理，构建了基于UCNP的系列新型多模态影像探针，实现了单一探针的结构影像和功能影像的高效融合与协同增强成像；（2）发现了UCNP稀土功能材料的“放疗增敏效应”，提出了“克服乏氧、利用乏氧、规避乏氧”三类材料设计策略，实现了精准影像介导下的多功能协同增强的乏氧肿瘤高效治疗；（3）提出了“化学动力学疗法”新概念，拓展了无机功能材料用于“肿瘤饥饿疗法”新思路，实现了基于肿瘤微环境特异性诱导激活的高效治疗。该系列研究为解决“常规医学影像探针性能低、常规肿瘤治疗技术（化疗、放疗）固有缺陷”等临床医学瓶颈问题提供了新的研究思路。
步文博教授简介
步文博，华东师范大学化学与分子工程学院教授（二级）、博士生导师，“国家杰出青年基金”获得者、科技部中青年科技创新领军人才；兼职中国科学院上海硅酸盐研究所特聘研究员、复旦大学附属华山医院客座教授。2002年于南京工业大学获博士学位，同年进入中国科学院上海硅酸盐研究所工作，2005年晋升为副研究员，2008年破格晋升为研究员，2009年聘任为博士生导师，2011年起担任高性能陶瓷和超微结构国家重点实验室副主任，2016年作为特聘教授加入华东师范大学化学与分子工程学院，目前担任上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室常务副主任、华东师范大学第三届科学研究委员会委员、化学院学术委员会副主任。近年来，在国家自然科学基金委和上海市科委的资助下，作为项目负责人，先后主持承担了包括七项国家自然科学基金（杰青、专项、面上）在内的多项国家级科研项目。作为项目骨干，全程参与完成了包括“973计划”、“863计划”、国家自然基金重点项目等多项国家级科研项目。
自2008年独立工作以来，作为第一作者/通讯作者，在Nat. Nanotech., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater.等国际核心SCI学术期刊上发表研究论文50余篇，受邀在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Coordin. Chem. Rev.等著名综述类学术期刊上撰写了多篇专题综述论文，论文SCI他引6500余次；曾先后入选（荣获）：国家杰出青年基金（2017），科技部中青年科技创新领军人才（2017），上海市优秀学术带头人计划（2016年），中国科学院优秀研究生指导教师奖（2016年），上海市青年科技启明星跟踪计划（2012年），中国科学院上海分院第三届杰出青年科技创新人才提名奖（2012年），上海市长宁区第七轮专业技术拔尖人才奖（2010年），第五届柳大纲优秀青年科技奖（2008年），上海市青年科技启明星计划（2007年），国防科学技术二等奖（2004年）等多项荣誉称号。
前沿科研成果
肿瘤微环境特异性诱导激活的
新型化学动力学疗法研究
华东师范大学步文博教授课题组在肿瘤微环境特异性治疗方面做了一系列开创性工作。2016年，他们首次提出了基于非晶铁的“化学动力学疗法”（Chemodynamic Therapy，CDT）新概念（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2101–2106）。该策略基于非晶铁纳米颗粒在肿瘤微环境先酸解离、再过氧化氢歧化的逻辑响应关系，显著提高了肿瘤治疗的特异性；CDT在瘤内原位产生羟基自由基，导致不可逆的线粒体破坏、DNA链断裂以及蛋白和膜的氧化，无需施加外源性能量场，避免了光源组织穿透深度限制和放疗X射线所引起的副作用。值得一提的是，这类具有逻辑响应关系的内源性治疗策略，高效利用肿瘤微环境，最终产物为生物安全的铁离子，避免了传统药物载体活体内长期滞留的潜在毒性。2017年，他们又首次提出利用FeS2铁基纳米材料优异的光热转换能力，促进了FeS2发生化学动力学疗法羟基自由基的产生效率，显著提升了化学动力学疗法的治疗效果，实现了光热治疗与化学动力学治疗的协同增强治疗（Adv. Mater. 2017, 29, 1701683）；该研究工作提出“利用变价元素化合物特异性响应肿瘤微环境实现自增强影像和高效CDT治疗”的创新思路，为探索用于高效CDT的其它材料体系的结构设计提供了借鉴性研究思路。随着研究工作的深入，如何进一步提升化学动力学疗法的疗效成为一个重要问题。
2018年，该研究团队立足于化学动力学原理，从功能材料选择（铁基、非铁基及金属有机骨架材料）、肿瘤微环境的调控（降低pH、消耗谷胱甘肽和提高过氧化氢含量）、外界能量场的调控（光、电、磁、超声和温度）等三方面，全面评述了近期有关肿瘤化学动力学疗法的最新进展、存在问题和发展趋势。
优化CDT的示意图
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
第一方面，化学动力学疗法的材料选择。在芬顿反应中，亚铁离子作为催化剂起到核心作用，因此，如何提高亚铁离子在材料中的释放量及速度是至关重要的；相比于晶化单质铁，非晶铁更易在微酸性环境下快速释放大量的亚铁离子，因此，非晶铁可以用于高效的化学动力学治疗。除了铁基纳米材料，二氧化锰同样可以在肿瘤特定微环境下激发类芬顿反应，进而达到肿瘤治疗的目的。同样，金属有机骨架材料（MOF）也是用于化学动力学疗法的一类重要的材料分支。
Figure 1. 非晶铁及二氧化锰用于CDT
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Figure 2. MOF材料体系用于CDT
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
第二方面，肿瘤微环境的调控。作者指出，从芬顿反应的反应条件角度考虑，如何降低肿瘤微环境pH、提高过氧化氢含量以及消耗谷胱甘肽，也是至关重要的。从肿瘤细胞的内源性角度出发，可以运用基因调控技术调节肿瘤细胞内的pH及过氧化氢的含量，同时实现降低pH与提高过氧化氢含量的目的，进而提升化学动力学治疗效果。从外源性角度出发，可以利用自组装的纳米材料与肿瘤病灶区抗坏血酸之间的化学反应，高效产生过氧化氢，进而显著增强芬顿反应效率；此外，也可以利用树枝状有机硅负载葡萄糖氧化酶与肿瘤区葡萄糖反应产生过氧化氢，同样可以起到促进芬顿反应进而提高羟基自由基含量的目的。
Figure 3. RNA基因技术调节pH及过氧化氢含量，进而优化CDT效果
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Figure 4. 自组装纳米材料与抗坏血酸反应产生过氧化氢，进而提高CDT效率
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Figure 5. 树枝状介孔硅负载葡萄糖氧化酶为类芬顿反应提供过氧化氢
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
第三方面，外源能量场的调控。借鉴催化领域的光芬顿反应，将上转换发光材料与近红外光相结合，既解决了紫外光穿透深度的限制，同时利用近红外光实现了光促进的芬顿反应，进而提高了CDT的效果。此外，提升肿瘤病灶区温度也可以促进芬顿反应，比如将近红外光热治疗与CDT相结合，可实现肿瘤微环境的自增强协同治疗。虽然引入外界能量场对CDT存在一定弊端，如激发光源穿透深度限制等问题，但是从现有的临床诊断及治疗手段来看，引入其它能量场（例如超声、磁场等）同样也可以起到提高CDT的效果。
Figure 6. 结合近红外光及上转换发光纳米材料来促进芬顿反应，进而提升CDT效果
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Figure 7. 光热治疗促进CDT治疗效果，实现高效协同治疗
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者指出，虽然近两年CDT领域得到快速的发展，但是也存在关键的瓶颈问题亟待解决。第一，需要从分子层面上深入探索高效的CDT途径，为进一步提升CDT疗效提供指导。第二，需要进一步改善CDT针对肿瘤微环境的特异性，避免对正常组织的潜在毒副作用。第三，需要进一步提高用于CDT的功能材料在肿瘤病灶区的富集量，即对病灶区的主动靶向效率，同时，迫切需要引入先进的影像诊断技术，期望实现对肿瘤病灶区实时监测和评估CDT治疗效果。最后，关键问题是如何原位增加肿瘤病灶区的羟基自由基的量。
如何提高CDT效果？作者指出催化领域的知识点可以为CDT研究策略提供借鉴性研究思路。例如，在材料设计方面，某些多金属氧酸盐（POMs）可作为代表性的pH非依赖性催化剂，高效诱导类芬顿反应的发生；其次，在肿瘤微环境调控方面，通过降低肿瘤病灶区氧含量，可以调控pH，酸敏感性金属基过氧化物也可以显著提升肿瘤区过氧化氢含量；在引入外源能量场方面，磁热和光热引发的肿瘤区温度上升，以及含有过氧桥的不稳定分子在超声作用下引发的肿瘤区过氧化氢含量增加，均可以显著提升CDT效率。值得一提的是，若与临床射频消融技术结合，CDT必将充分发挥其治疗潜力。该综述论文不仅全面总结了国内外有关CDT领域的最新研究成果，更提出了作者在该研究领域中的观点，揭示了该研究领域的发展趋势，将有望拓展常规肿瘤治疗技术的研究思路，并对化学、材料、生物和医学等相关研究领域具有重要的指导意义。
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