Hofmann-Löffler-Freytag(HLF)反应是指在强酸性介质中通过加热或光解将线性N-氯胺1a转化为吡咯烷2的反应。HLF反应经历氮自由基A的产生、选择性1,5-氢原子转移(HAT)、氯化和环化过程(Scheme 1a)。最近,Knowles和Rovis课题组分别发展了光氧化还原催化简单甲酰胺和磺酰胺的远程官能化反应,其利用迈克尔受体捕获自由基B形成3。Yu报道了金属催化酰亚胺经γ-卤化形成4。目前,酰胺基自由基经1,5-HAT形成的碳自由基的后续反应仅限于原子转移(卤化)、环化以及Michael加成。为进一步扩大远程自由基C-H官能化的适用范围及应用。近日,瑞士洛桑联邦理工学院祝介平课题组报道了一种新型铜催化N-氟代酰胺和N-氟代磺酰胺的远程C(sp3)-H芳基化反应。相关文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.201807623)。
研究初期,作者发现在Cu(OTf)2(0.1当量)、2,2'-联吡啶(0.1当量)和碳酸钾存在下,N-叔丁基-N-氟-2-甲基苯甲酰胺7a和4-叔丁基苯硼酸9a在苯溶液中反应仅得到了收率为3%的目标产物5aa(Scheme 2)。随后作者系统地筛选了铜盐、溶剂、配体、碱和温度等条件,发现最佳条件为:7a和9a在Cu(CF3COCHCOCH3)2(0.1当量)、2,2'-联吡啶(0.1当量)和叔丁醇钠(2.0当量)作用下于三氟甲苯溶液中室温下反应,所得产物5aa的收率为87%。
在最优反应条件下,作者考察了该C(sp3)-H芳基化反应的底物范围。首先作者考察了N-氟代苯甲酰胺1a与不同芳基硼酸反应的普适性(Scheme 2)。在不同位置连有给电子基、吸电子基以及卤素的芳基硼酸都具有良好的耐受性,并且能以良好至优秀的收率得到1,1-二芳基甲烷5aa-5aw(50%-87%)。呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩和吲哚等杂芳基硼酸,也是良好的偶联剂,并能以中等收率转化为芳基化产物5ax-5ac'。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
接下来,作者对不同N-氟代酰胺和芳基硼酸的偶联反应进行考察(Scheme 3)。不同电子性质的N-氟代苯甲酰胺以及N-氟代噻吩甲酰胺都能顺利反应,并以中等及以上的收率得到γ-芳基化产物5bd'-5la。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
随后,作者将该铜催化偶联反应拓展到N-氟代酰胺和N-氟代磺酰胺的δ-C(sp3)-H芳基化上(Scheme 4)。令人高兴的是,多种不同结构和电性的N-氟代苯甲酰胺以及N-氟代噻吩甲酰胺和N-氟代对甲苯磺酰胺都能成功地得到δ-芳基化产物6ae'-6ia,收率中等。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
此外,为进一步证明该方法的官能团兼容性,作者还对天然产物衍生物的后期官能化进行了研究(Scheme 5)。双丙酮-D-呋喃葡萄糖衍生的硼酸9i'以及γ-生育酚衍生的硼酸酯9j'在标准条件下均能得到相应的芳基化产物11和12。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
经过大量的机理实验后,作者提出了一个可能的反应途径(Scheme 7)。原位生成的Cu(I)物种还原N-氟代酰胺7或10后产生FCu(II)X和酰胺自由基A。后者将经历分子内1,5-HAT转化为碳自由基B。碱促进FCu(II)X与ArB(OH)2的转移金属化将产生中间体C,其与B进行自由基反应得到ArCu(III)RX物种D。D经还原消除将产生远程C(sp3)-H芳基化产物5或6,同时再生成Cu(I)物种。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
总结:祝介平课题组发展了首例铜催化N-氟代酰胺和N-氟磺酰胺衍生物的远程C(sp3)-H芳基化反应,该反应涉及连续的酰胺自由基生成、1,5-HAT和铜催化碳自由基与芳基硼酸交叉偶联等过程。该反应不仅适用于苄基C(sp3)-H键官能化,还适用于脂肪链C(sp3)-H键官能化,反应的区域选择性由动力学有利的1,5-HAT过程控制。
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