近年来，尽管螯合辅助的Pd催化C-H官能化已经取得了巨大的进展，但是利用自身官能团或普通的保护基作为C(sp3)-H活化的导向基来进行C-H官能化的方法仍然十分局限。一方面，基于氮原子的强配位基团易于进行环金属化形成稳定的环钯中间体，已被广泛地用作C(sp3)-H活化的导向基。另一方面，利用基于氧原子的中性配位基团（如叔酰胺、酯和酮）导向C(sp3)-H活化仍然充满挑战。这些弱配位官能团既不具有氮的碱性，也不具有能够稳定底物与催化剂结合的阴离子特性。近日，美国斯克里普斯研究所余金权教授课题组发现一种新型3-吡啶磺酸配体，它能促进Pd(II)催化Weinreb酰胺导向的C(sp3)-H芳基化反应（Scheme 1）。相关文章发表在ACS Catalysis上（DOI: 10.1021/acscatal.8b03014）。
（来源：ACS Catal.）
目前，实现Weinreb酰胺作为导向基仍具有一些挑战。首先，甲氧基的诱导效应会削弱导向基与Pd催化剂的结合。其次，甲氧基和羰基的双配位会降低Pd的催化作用。作者猜测以合适的配体活化Pd催化剂可以克服上述挑战。然而，对相应的预过渡态结构的研究表明，吡啶/喹啉类配体与中性配位底物并不兼容，因为Pd物种A上缺乏与C-H键相互作用所必需的自由配位点。为解决这个问题，作者设想向吡啶配体中引入非配位阴离子（如磺酸盐），这可能会促进乙酸根阴离子经静电排斥从阴离子配合物C中解离，从而稳定活性Pd中间体D使其作为两性离子物种。此外，具有阳离子特性的Pd中心将更易于与弱配位底物结合（Figure 1）。
（来源：ACS Catal.）
首先，为了验证上述假设，作者选择Weinreb酰胺1a作为β-C-H芳基化的模型底物，筛选了在邻、间、对位上连有磺酸基的吡啶配体，发现底物在配体L2和L3作用下能以较高的收率得到芳基化产物2a（Table 1）。
（来源：ACS Catal.）
接着，作者以市售且廉价的L2为最佳配体考察了Weinreb酰胺芳基化反应的底物范围（Table 2）。连有全碳或含有杂原子的烷基链底物能以良好的收率得到芳基化产物2a-2g。遗憾的是，含有α-H的Weinreb酰胺1h、1i不产生任何产物，可能是因为缺乏Thorpe-Ingold效应。另外，来源于多种环丙烷羧酸的Weinreb酰胺也能顺利反应得到产物2k-2v，且收率良好。
（来源：ACS Catal.）
随后，作者以1k为底物考察了芳基碘化物的底物范围（Table 3）。对位连有吸电子基和卤素的芳基碘化物能顺利地进行反应，以高收率得到产物3a-3f。虽然反应可以耐受对位的甲基，但与对位的甲氧基不相容，可能是因为富电子的芳基碘化物和Pd(II/IV)进行氧化加成更加困难。间位和邻位连有吸电子基和给电子基取代的芳基碘化物也具有良好的耐受性，并以中等至优异的收率得到芳基化产物3i-3q。最后，杂芳基碘化物如呋喃、噻吩和吡啶也被证明是合适的偶联试剂。
（来源：ACS Catal.）
进一步，为验证该芳基化反应的实用性，作者利用5 mol% Pd(OAc)2对1k进行克级规模反应，并且得到1.85 g的产物2k，收率为95%。作者还发现，将催化剂负载量降低到1 mol%并且延长反应时间，底物也能以中等以上的收率得到2k（Scheme 2）。
（来源：ACS Catal.）
总结：余金权教授课题组以市售的3-吡啶磺酸作为配体，实现了Pd催化Weinreb酰胺导向的β-C(sp3)-H芳基化反应。计算研究表明，配体效应来源于结合底物的Pd物种的整体稳定性，这可能是由于Pd中心的阳离子特性增强。作者还发现，与中性吡啶配体相比，3-吡啶磺酸配体促进了乙酸阴离子的解离，这是C(sp3)-H断裂的关键。
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