1850年，研究人员首次报道了通过Strecker缩合进行α-氨基酸（AA）的合成；随后，William Knowles开发了均相不对称氢化法；后来，相转移催化的发展催生了更加安全、简单的α-氨基酸合成方法，但其应用范围受到底物依赖性以及复合催化剂选择性的阻碍（Figure 1A）。以上方法在概念上虽有不同，但也有共同之处：均依赖于极性键断裂以及产生；并且获得带有相邻季碳中心的AA仅限于Strecker反应条件。虽然Ellman等人后续进行了改进，但反应仍需提前制备必需的醛、使用有毒试剂并对特定的腈进行水解。鉴于以上种种挑战，近日，美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了一种以单电子断裂为基础、通过自由基交叉偶联实现一般氨基酸合成的新方法（DOI: 10.1002/anie.201809310）。该方法反应操作简单且具有通用性，以易得的烷基羧酸为起始原料，可快速构建出其他任意的AA。
从逆合成分析来看，AA往往在含碳中心的胺和酸以及侧链R基团处断裂，自由基方法可以避免R基团的空间和电性影响。于是，作者将注意力迅速转向普遍存在且稳定的自由基前体——能对手性自由基受体进行脱羧加成的烷基羧酸（Figure 1A）。首先，作者对反应条件进行了优化（Figure 1B）：在Zn/[Ni(OAc)2·4H2O]/乙醛酸衍生手性受体2存在下，氧化还原活性酯（RAE）哌啶1可以转化为AA衍生物3（entry 1）。研究发现，该反应对水分不敏感，但当暴露于空气时，产率会略微降低（entry 2），并且容易进行酸到RAE的原位转化（entry 3）。此外，RAE的特性以及Ni的存在对反应至关重要（entries 4, 7-9）；亚磺酰亚胺均三甲苯基能够稳定还原条件并增加立体选择性（entries 5, 6）；N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）是最佳反应溶剂。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在优化条件下，作者考察了不对称AA合成的范围（Scheme 1）。在既定反应条件下，各种三级和桥连三级RAE可以有效转化为相应氨基酸衍生物（Scheme 1A）。通过现有合成策略得到双环[2.2.2]辛烷、立方烷和[1.1.1]螺桨烷氨基酸一般需经官能团互变和不对称Strecker反应；相比之下，本方法可通过一步立体选择性反应得到以上有价值的化合物（14, 15和21）。该方法可进一步扩展到二级（Scheme 1B）和一级羧酸（Scheme 1C），所有反应的非对映体比率均大于20:1。此外，还可以由原料AA直接制备β-氨基取代的类似物，但反应在β位没有选择性。
该方法还显示出了广泛的官能团耐受性，类固醇酸、萜类酸、酒石酸、含AA侧链的羧酸、阿托伐他汀和苯丁酸氮芥等复杂天然产物和药物分子都易于转化为手性氨基酸（Scheme 1D）。此外，酯、氨基甲酸酯、酮、醚、缩酮、烯酮、烯烃和氯等官能团在温和反应条件下均耐受。β-二甲基取代的鸟氨酸、β-取代的氮杂环丁烷氨基酸和氟取代的环己基丙氨酸均能实现1 mmol规模合成，说明该方法具有易用性。此外，烷基羧酸可通过“一锅法”一步得到所需AA。由于新方法适用范围广，作者进行了初步的机理研究（Scheme 1E）：环丙烷自由基开环实验和对映体脯氨酸RAE立体中心的消失表明反应过程中存在烷基自由基。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
固相肽合成（SPPS）一般需要正交保护α-氨基和侧链才能成功将AA引入到生长中的肽之中，并且制备Fmoc保护的氨基酸耗时且昂贵。作者开发的方法能够快速构建与SPPS相容的AA（Scheme 2A），还能合成具有挑战性的双环底物，其可用作苯基生物电子等排体和蛋白质F-标记研究（Scheme 2B）。光学纯β-AAs可转化为非对映异构纯的α-AAs（Scheme 2C），并且不会破坏γ手性中心。然而，该反应也存在一些限制，尤其是难以对苄基进行加成（Scheme 2D）；而α-苄基化产物仍然可以从相应的苄基溴获得，但作者在间位取代苄基底物的反应中观察到dr值下降。除此之外，作者还发现β-酮酸在给定的条件下不反应。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了评估该方法在药物化学方面的适用性，作者进行了30个平行反应（Scheme 3）。羧酸自由基替代物的选择主要集中在结构多样性上，重点是不能通过常规方法合成氨基酯的烷基溴化物或醛类化合物。该系列包括了吡啶、吡唑、吡咯烷酮、氧杂环丁烷和四氢吡喃等药物骨架中常见的芳香族和脂肪族杂环。这些平行反应分两步进行：原位产生的TCNHPI-酯先与亚胺加成，然后发生亚磺酰胺裂解得到未保护的α-氨基酯。这些α-氨基酯产物的分子量（<250 Da）、氢键供体数（<3）和分配系数（cLogP <3.1）特别适用于基于片段的药物发现。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：
Phil S. Baran课题组开发了一种一级、二级和三级羧酸与手性乙醛酸衍生的亚磺酰亚胺直接结合并快速构建出各种对映体纯α-氨基酸的方法，反应主要通过底物与手性亚胺自由基受体的自由基交叉偶联来实现外来α-氨基酸的模块化组装。该方法操作简单，底物适用范围广，可应用于高通量化合物库的建立以及药物化学研究中。
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