(-)-吗啡（1）、(-)-可待因（2）和(-)-蒂巴因（3）是广泛使用的镇痛药（Fig. 1）。研究人员对阿片类药物进行修饰后获得了半合成阿片类药物，如(-)-酮啡诺（4）和(-)-羟考酮（5）。然而，其不良副作用如成瘾性等是巨大的社会问题。(-)-纳曲酮（6）是治疗阿片类药物滥用和酒精依赖的重要选择，其分子中的C-14羟基和N-环丙基甲基取代基是活性必需基团，对于(-)-纳曲酮的效力和拮抗特性非常重要。
（图片来源：Chemical Science）
(-)-纳曲酮（6）主要以天然产物(-)-蒂巴因（3）为起始原料合成，并且研究人员开发了许多策略将N-甲基替换为N-环丙基甲基。Hudlicky课题组将蒂巴因衍生物oripavine进行烷基化和去甲基化得到9（Fig. 2）。(-)-蒂巴因中的二烯醇醚可以耐受直接引入C14羟基的氧化条件。例如，将9中的二烯醇醚环氧化，然后原位进行环氧乙烷开环得到烯酮10，再氢化得到(-)-纳曲酮（Fig. 2）。Rice课题组也报道了利用(+)-蒂巴因进行(+)-纳曲酮的半合成，(+)-蒂巴因则可由天然产物(+)-青藤碱经过五步反应制备。
（图片来源：Chemical Science）
另一种替代合成途径是从市售的非手性前体开始，绕过(-)-蒂巴因进行(-)-纳曲酮的合成。前期，美国耶鲁大学Jonathan A. Ellman课题组报道了利用Rh(I)催化的C-H烯基化和选择性6-π电环化级联方法完成了非天然对映体(+)-酮啡诺的合成。近日，Ellman课题组利用该级联方法完成了更复杂的(-)-纳曲酮（6）的不对称全合成，相关文章发表在Chemical Science上（DOI: 10.1039/c8sc03748e）。作者设计的合成路线如Scheme 1所示。首先，非手性原料通过催化不对称双羟化引入立体中心得到亚胺11，其经Rh(I)催化的分子内烯基化得到氮杂三烯12。然后12经选择性6-π电环化得到双环六氢异喹啉13，还原后得到14。14再经脱保护、Grewe环化和二醇氧化还原中性转化得到四环吗啡喃15，其经AcOH/Br2处理得到五环醚16。16经三氟甲磺酸酯保护后，再经Pd介导的脱氢和Cu(II)催化的O2介导的烯丙基C-H键氧化转化为18。18经烯烃氢化以及三氟甲磺酸酯和溴化物的还原裂解得到19，然后去甲基化得到(-)-纳曲酮（6）。
（图片来源：Chemical Science）
研究首先进行的是亚胺11的合成（Scheme 2）。作者将醛21和膦酸酯23经Horner–Wadsworth–Emmons（HWE）反应得到24，该反应使用LiOH作为碱可最大限度地减少醛21的竞争性自缩合副反应。然后24经高度区域和对映选择性双羟化和丙酮叉保护得到26，其与苄基氯27按照Buchwald开发的Heck炔基化条件（预催化剂：Pd(OAc)2，配体：XPhos）进行偶联得到产物28。28经DIBAL酯还原和Dess-Martin高价碘化合物（DMP）氧化得到醛29，然后29与环丙甲胺缩合得到亚胺11，其不经纯化即可用于下一步反应。
（图片来源：Chemical Science）
接下来，作者用预催化剂[RhCl(coe)2]2和配体(pNMe2)PhPEt2处理亚胺11，得到氮杂三烯12，其原位快速电环化得到双环六氢异喹啉13（Scheme 3）。13不经分离纯化，可以直接还原得到单一异构体八氢异喹啉14。
（图片来源：Chemical Science）
14在酸性加热条件下经脱硅烷基和丙酮叉保护基、烯丙醇离子化、氢转移以及Grewe环化得到吗啡喃15（Scheme 4）。接下来，作者用Br2对15进行α-溴化得到二氢苯并呋喃16，再将其游离酚转化为三氟甲磺酸酯得到17。对于17的C14位C-H键羟基化，首先需要脱氢得到烯酮31以活化该位点进行γ-氧化。作者尝试一系列条件后发现，通过加入三氟乙酸将底物转化为相应的铵盐以及使用DMSO作为稳定Pd(TFA)2的配位溶剂，可以实现17到31的转化。
（图片来源：Chemical Science）
对于烯酮31的C14位C-H键羟基化，作者尝试了Rice报道的Co(OAc)3/乙酸条件和Sainsbury报道的MnO2/CHCl3条件，结果均告失败。接下来，作者对催化剂、还原剂、溶剂等条件进行了筛选（Table 1），最终在以CuSO4为催化剂、酮戊二酸为还原剂、PBS缓冲液/吡啶为溶剂的条件下得到了羟基化产物18。作者还发现改变吡啶与PBS缓冲液的比例对反应速率影响巨大。
（图片来源：Chemical Science）
在得到18后，作者利用Pearlman催化剂（Pd(OH)2）/H2还原双键，同时还原脱除溴化物和三氟甲磺酸酯得到19，其未经纯化直接进行BBr3介导的去甲基化得到(-)-纳曲酮6（Scheme 5）。
（图片来源：Chemical Science）
结语：
Jonathan A. Ellman课题组以市售的非手性底物为起始原料，首次绕过(-)-蒂巴因中间体通过17步线性步骤完成了(-)-纳曲酮的不对称合成。其合成亮点包括：1）通过Rh(I)催化的C-H键烯基化和选择性6-π电环化级联反应得到双环六氢异喹啉中间体；2）通过Grewe环化构建吗啡喃骨架，同时通过氢转移引入纳曲酮中的C6-羰基；3）形成二氢苯并呋喃后，利用Pd介导的脱氢生成烯酮，然后用Cu(II)和O2进行烯丙基C-H键氧化以引入C14位羟基。作者开发的(-)-纳曲酮新合成途径为制备吗啡喃衍生物提供了一种新方法。
·END·
联系客服
