【人物与科研】中国海洋大学刘延凯副教授课题组：包含色满、吲哚、氧化吲哚结构的螺-桥环和螺-稠合杂环化合物的不对称合成

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导语

药效团组合策略是发现药物活性分子的一种常用方法。色满、吲哚、氧化吲哚结构作为常见的药效团，广泛存在于天然产物与药物活性分子当中。然而，将这三种常见药效团组合于同一分子中，尤其是以螺-桥环和螺-稠合杂环的形式组合于手性化合物中，其相关合成工作还从未被报道过。近日，中国海洋大学医药学院刘延凯副教授课题组在该领域取得突破，利用底物反应性转化策略，首次高效实现了这两类化合物的不对称合成（Org. Lett. 2018, 20, 6682）。

刘延凯副教授课题组简介

中国海洋大学刘延凯副教授课题组成立于2013年9月，目前课题组有助教1名，博士生1名，硕士生8名。课题组主要从事“手性有机小分子催化的不对称合成反应及手性药物合成”研究工作，长期致力于半缩醛（胺）在合成杂多环化合物中的应用。利用半缩醛（胺）开-关环互变以及多反应活性位点的特殊性质，通过有机/金属催化合成手性杂多环类化合物（Org. Lett. 2015, 17, 2022; Org. Lett. 2015, 17, 3794; Org. Lett. 2016, 18, 864; Synthesis 2016, 48, 2581; Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 2444; Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 6316; Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 1407; J. Org. Chem. 2017, 82, 4774; Org. Chem. Front., 2017, 4, 2358; J. Org. Chem. 2017, 82, 10450; Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 4260; Org. Lett. 2018, 20, 3609）。

刘延凯副教授

前沿科研成果

包含色满、吲哚、氧化吲哚结构的螺-桥环和螺-稠合杂环化合物的不对称合成

色满、吲哚、氧化吲哚作为常见骨架广泛存在于天然产物当中，并且很多含有该骨架的化合物具有良好的生物活性，因此其被称为常见的药效团。组合化学在新药研发中是发现先导化合物的一种重要方法，通过将多种药效团组合在同一分子当中，往往会获得特殊的生物活性。虽然将以上结构两两组合的不对称合成已有多次报道（Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 51, 1046; Chem. Eur. J. 2014, 20, 3415; Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 5460; Chem. Commun. 2015, 51, 13113），但同时将色满、吲哚、氧化吲哚三种骨架以螺-桥环和螺-并环形式组合在同一手性分子当中，还从未报道过（图1）。

图1. 包含色满、吲哚、氧化吲哚骨架化合物的不对称合成方法学

（来源：Org. Lett.）

根据之前的研究成果，作者设计了以下两条反应路线（图2）：

路径A：作者以双吲哚衍生物2a为底物，以邻羟基肉桂醛1a为Michael受体，通过仲胺催化剂催化，可得到β位取代的半缩醛中间体4。作者认为在酸性条件下，4可脱羟基得到氧鎓盐中间体，其在吲哚的2位发生分子内Friedel-Crafts反应，得到螺-桥环产物5。

路径B：作者以路径A中底物2a的前体7a为底物，利用其甲氧基易离去的性质，在仲胺催化剂作用下与半缩醛6a发生反应，得到α位取代的半缩醛中间体8；8同样在酸性条件下脱羟基得到氧鎓盐中间体，其进一步在吲哚的2位发生分子内Friedel-Crafts反应，得到螺-并环产物9。

图2. 合成路线设计

（来源：Org. Lett.）

根据以上策略，作者对两条反应途径进行了反应条件的优化，并最终确定了两条路径的最优条件。在最优条件下，作者首先对路径A的底物适用性进行了研究（图3），反应以高对映选择性得到了一系列螺-桥环化合物。接着，作者通过5’i的单晶确定了化合物的绝对构型。

图3. 螺-桥环化合物的不对称合成

（来源：Org. Lett.）

在最优条件下，作者又对路径B的底物适用性进行了研究（图4），反应以高对映选择性得到了一系列螺-并环化合物。进一步，作者通过5’c的单晶确定了化合物的绝对构型。

图4. 螺-并环化合物的不对称合成

（来源：Org. Lett.）

通过进一步研究，作者发现以3-吡咯氧化吲哚10为底物，反应也可以得到相应的螺-桥环产物11和11’，并具有优异的对映选择性（图5a）。最后，作者对中间体和产物进一步衍生化：由产物5’a出发，其经LiAlH₄还原得到半缩醛胺中间体12；12在p-TsOH作用下发生扩环反应，得到七元扩环产物13（图5b）。由产物9’a出发，其经LiAlH₄还原后，进行酸催化的扩环重排反应，反应最终得到咔唑衍生物15（图5c）。最后，由中间体8’a出发，其经还原-甲基保护还可以得到半缩醛胺衍生物17（图5d）。

图5. 产物和中间体的衍生化

（来源：Org. Lett.）

总结：刘延凯副教授课题组利用底物反应性转化策略，设计并发展了两条不对称合成螺-桥环和螺-并环化合物的方法，反应以高对映选择性得到了一系列同时具有色满、吲哚、氧化吲哚药效团结构的化合物。对产物的进一步合成转化，作者还得到了其他特殊骨架的衍生物。目前对产物和衍生物的生物活性测试工作正在进行中。该成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02731）。