【有机】JACS：美国加州大学尔湾分校Vy M. Dong课题组报道二烯烃和氧化膦的对映选择性氢膦酰化反应

传递最新鲜的科研资讯

点击上方蓝字 CBG资讯 加关注

共轭二烯是很多天然产物和药物分子的关键结构。近年来，二烯烃的氢化官能化反应研究已经得到了蓬勃发展。然而，与其他的氢化官能化（如硼氢化、氢甲酰化）反应相比，氢膦酰化反应的研究却仅处于起步阶段。1982年，Hirao首次报道了通过异戊二烯和膦酸二乙酯偶联制备烯丙基膦酸酯的方法，反应需要在150 ℃高温条件下进行，且收率只有10%。Tanaka后来对该反应进行了改进，通过使用更活泼的频哪醇膦酸酯实现了1,3-二烯的氢膦酰化。但这一策略仍然局限于生成非手性区域异构体或外消旋混合物。考虑到手性膦在催化反应中以及在医药和农业化学领域的应用需求，开发更加高效的对映选择性氢膦酰化反应十分必要。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

近日，美国加州大学尔湾分校Vy M. Dong课题组首次报道了钯催化二烯烃和氧化膦的氢膦酰化反应，该反应具有较高的区域和对映体选择性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b11150）。

首先，作者以1-苯基丁二烯（1a）和市售的二苯基磷氧（2a）为底物对反应条件进行筛选（Table 1）。作者发现非手性双膦配体咬合角能够影响氢膦酰化反应的效率。当Pd₂(dba)₃和双(二苯基膦)二茂铁（dppf）组合催化该反应时，氢膦酰化反应的效率达到最佳。通过进一步优化，作者发现：当催化剂负载量降低至0.50 mol％时，反应可以在克级规模下以高收率（91％）和选择性 （>20:1 rr, 95:5 er）合成目标产物3aa。此外，添加催化量的酸可加快反应速率。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

之后，作者考察了各种1,3-二烯与2a的氢膦酰化反应（Table 2）。各种芳基取代的二烯烃均可以中等至良好的收率及优异的选择性转化为手性产物3ba-3ja。氯代芳基二烯烃（3ca，3ha，3ia）比溴代芳基二烯烃（3da）的反应性更高。丁二烯和异戊二烯可与2a分别偶联得到手性3ma和3na。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者研究了1a与各种氧化膦的氢膦酰化反应（Table 3），总体而言，反应均显示出较高的反应性（3ab-3am, 51-88%）、区域选择性（>20:1 rr）和对映选择性（74:26-98:2 er）。该偶联可耐受各种取代芳基（3ab-3ai）、杂环（3aj）和烷基（3ak）氧化膦。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了验证控制催化剂是否能够选择性地获得非对映异构体，作者制备了含叔丁基和苯基的氧化膦2n，通过配体L3的对映体进行手性控制，分别获得(R,R)-非对映体3an和(R,S)-非对映体3an'（Figure 2）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出了该反应的转化机制（Figure 3）。首先，Pd(0)预催化剂经配体取代与双膦配体形成手性单体物种I，并随后与二苯基次膦酸（HX）氧化加成为Pd-H物种II。之后，II可通过两种不同的反应路径得到主要产物3（路径a）和次要产物4（路径b）。在路径a中，III经关键的Pd-π-烯丙基中间体IV，与氧化膦2发生配体交换以形成物种V。随后V还原消除得到烯丙基氧化膦3并再生Pd催化剂。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：美国加州大学尔湾分校Vy M. Dong课题组首次发展了二烯烃的对映选择性氢膦酰化，该策略为手性烯丙基产物的制备提供了补充方法。机理研究表明，偶联通过1,3-二烯组分的可逆氢钯化进行，然后进行不可逆的还原消除得到手性烯丙基氧化膦。