Chem. Sci.：铜催化磺酰胺的δ C-H（杂）芳基化

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分子内氢原子转移（HAT）是胺类化合物远程C-H官能化的重要方法，能够合成远端δ C-H卤化和氧化产物，但却很少能够形成δ C-C键。在机理上，这种自由基重排需要N-卤代酰胺均裂产生N自由基（Fig. 1a）。在选择性1,5-HAT之后，易位的δ C自由基迅速与溶剂笼蔽的卤化物自由基（X·）结合并进行分子内置换形成δ C-X键。值得注意的是，形成δ C-X键的自由基重组过程很快；即使加入自由基捕获剂（例如丙烯腈）作为溶剂，反应仍能生成δ卤化产物。目前，只有一例形成C-C键的报道。

为了解决上述难题，近日，美国俄亥俄州立大学David A. Nagib教授课题组发展了一种Cu催化自由基接力策略，通过N自由基介导的分子内氢原子转移实现了磺酰胺的选择性δ C-H（杂）芳基化。该自由基接力策略能够拦截远端C自由基以形成C-C键，反应具有广泛的底物范围和实用性。

作者假设Cu催化剂可以同时扮演自由基引发剂和远端C自由基捕获剂这两种角色，并选择了含N-F键的磺酰胺底物来进行研究（Fig. 1b）。在设计的机理中，原位产生的Cu(I)络合物与（杂）芳基硼酸发生转移金属化，得到Cu(I)Ar物种。这种更富电子的Cu络合物非常适合通过单电子转移或原子转移机制引发磺酰胺A的N-F键还原，生成N自由基中间体B；同时自身氧化为Cu(II)Ar。然后B经选择性1,5-HAT得到δ C自由基C。C与Cu(II)Ar结合得到D，最后D还原消除得C(sp³)-C(^p2)偶联产物E。

（来源：Chem. Sci.）

为了验证假设，作者以对氟苯基硼酸和N-氟-甲苯磺酰胺为模型底物筛选了反应条件。以5％ Cu(OTf)₂为催化剂，7.5% (±) L1为配体，Li₂CO₃为碱，PhH:DMAc（9:1）为溶剂时，反应可以79％的产率获得δ C-H芳基化产物1。对照实验表明，双恶唑啉配体(±) L1和芳基硼酸都是反应所必需的。

随后，作者研究了δ C-H芳基化反应的范围和通用性（Fig. 2）。总体而言，磺酰胺的电子变化未对反应效率产生很大影响。给电子或吸电子的芳基硼酸均是这种δ C-H芳基化合适的底物。值得注意的是，杂芳基硼酸也同样适用于该反应。

（来源：Chem. Sci.）

作者进一步研究了关键HAT步骤的选择性（Fig. 3）。38的选择性δ C-H芳基化表明1,5-HAT在动力学上比1,6-HAT有利。对于较弱的苄位ε C-H键与二级δ C-H键，则是热力学的1,6-HAT更有利。在二级δ/ε C-H键和苄位ζ C-H键的三方竞争反应中，作者仅观察到1,5-HAT的产物，而没有1,6或1,7-HAT的产物（41、42）。

（来源：Chem. Sci.）

作者发现δ C-H芳基化产物II可通过AcOI介导的δ胺化得到α-二芳基吡咯烷III。这种双C-H官能化序列反应为吡咯烷的合成提供了新思路（Fig. 4）。

（来源：Chem. Sci.）

最后，作者尝试了该δ C-H芳基化的不对称形式（反应式1）。结果显示，采用对映体纯L1可得到对映体富集的二芳基酰胺1（48％ ee）。此外，作者发现将温度降至-4 °C（并采用较低熔点的共溶剂），可以得到1,1-二芳基产物（65％ ee）。

（来源：Chem. Sci.）

结语：美国俄亥俄州立大学David A. Nagib教授课题组通过N自由基介导的分子内氢原子转移实现了磺酰胺的选择性δ C-H（杂）芳基化。研究结果表明该反应具有广泛的底物范围和实用性。