随着计算机技术的发展，越来越多的化学家希望借助计算机用更科学的方法来解决合成路线设计（逆合成分析）这一合成化学中最需要人类创造力的难题。近日，耶鲁大学Timothy R. Newhouse课题组利用预测性密度泛函理论（DFT）算法完成了paspaline A（1）和emindole PB（2）的全合成（Figure 1），该成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b13127）上。
Paspaline A（1）和emindole PB（2）属于复杂的吲哚二萜天然产物。其中，paspaline A（1）含有六环骨架，包括吡喃环以及吲哚稠合环戊烷；其分子中还含有两个邻位季碳中心。关于emindole PB（2）的全合成研究尚无任何报道。Paspaline A（1）及其相关天然产物具有显著的生物活性，如调节Wnt/β-连环蛋白在MDA-MB-231哺乳动物乳腺癌细胞系中的抗增殖和抗转移活性。前人对于吲哚二萜类化合物的合成主要依赖于吲哚环后期引入策略。受吲哚二萜类化合物生源途径中通过多烯级联反应产生吲哚二萜骨架的启发，作者尝试直接引入吲哚片段并利用其固有的亲核性构建C环（Figure 1）。其中，碳正离子4可通过Friedel-Crafts环化得到paspaline A（1），或经甲基迁移得到emindole PB（2），或经消除产生anthcolorin类天然产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者希望通过DFT算法选择能量最有利的关键正离子重排方式，从而指导逆合成分析。首先，作者确定了一组具有明显结构和能量差异的亚结构：非环状生物合成中间体4A、单环四氢吡喃4B和双环缩酮4C（Figure 2）；然后通过比较非对映体环化和甲基迁移这两种可能过程的能垒，利用DFT计算来选择碳正离子重排的前体。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在研究机理时，作者认为1,2-甲基迁移可能经历协同或分步的途径，而环化构建相邻季碳中心可能经历碳正离子途径。通过DFT建模分析，作者发现4C具有最大的能量偏差（4.5 kcal/mol）。此方法的局限性在于相关计算的误差程度具有不确定性。由于环化反应通常产生顺式-稠合环系，这使得通过吲哚环化构建反式-稠合五元环的反应充满挑战。然而，作者通过对前体4C的四种非对映异构环化中间体的DFT分析，发现预期的立体化学（反式-C/D-稠合）更有能量优势。
根据上述计算及结构-目标策略，作者将Wieland-Miescher酮衍生物9确定为起始原料（Figure 3），其与碘化物10进行烷基化得到二酮11（3:1 d.r.）。随后，11经烯烃双羟基化、缩酮化得到12，再经Fe(acac)3/PhSiH3作用的热力学还原得到三环13；13与吲哚碘化物14进行烷基化，然后脱保护、与MeLi反应生成轴向叔醇16。16通过环化得到同源物17和18的混合物（3:1）。最后，作者用TiCl4/Et3SiH还原环化产物18得到paspaline A（1）。作者由市售的原料通过9步反应便完成了1的全合成，这比Smith的25步或Johnson的27步缩短了三分之二的步骤。
另外，作者用(i-Pr2N)AlMe2处理17得到烯醇醚19，其经Rubottom氧化、Dess-Martin氧化得到β,γ-不饱和酮，再经HBr引发的烯烃异构化得到20。然后，作者将烯酮20还原为烯丙醇21，接着进行烯丙醇和缩酮还原得到22，其结构通过X射线单晶衍射得到确证。最后，作者按照Baran报道的N-反向异戊烯化得到emindole PB（2），其光谱数据与Kawai课题组报道的一致。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
Newhouse课题组分别通过9步和13步反应完成了吲哚二萜类天然产物paspaline A和emindole PB的全合成，其中emindole PB是首次全合成并且其立体结构得到了确证。作者通过密度泛函理论计算预测了关键的碳正离子重排过程，以帮助选择最有利的前体底物；还通过量子化学计算来强化逆合成分析，由能量分析结果预测断键的可行性，最大限度地减少了耗时和昂贵的经验评估。
联系客服
