串联反应以高效的方式将简单的前体转化为结构复杂的分子,最大程度地提高了合成效率,减少了原料的浪费。环2-烯酮(I, Scheme 1)反应位点多样,所以经常被作为合成结构复杂分子的起始原料。Melchiorre和Bencivenni报道了金鸡纳生物碱衍生的伯胺催化剂催化2-环己酮与各种亲电试剂发生不对称γ加成反应(Scheme 1, path a)。Chen和Gao课题组开发了双二烯胺活化模式,可在环2-烯酮的α'和γ'位点反应生成环状产物(Scheme 1, path b)。紧接着,Ye课题组报道了各种伯胺催化2-环戊烯酮的不对称γ'位加成反应(Scheme 1, path c)。但到目前为止,还没有关于同时在2-烯酮的γ和γ'位点反应的报道。紧接着,Zanardi和Chen报道了丙二腈衍生物II与α,β-不饱和醛反应,构建环状产物(Scheme 1, path d and e)。该报道的特别之处在于I衍生化物II之后,可以提高环2-烯酮ε和γ'质子的酸度从而促进环状产物的生成。受到该报道的启发,希腊克里特大学Georgios Vassilikogiannakis教授设想了一个基于LUMO降低效应,直接在2-烯酮的γ和γ'位点发生官能团化的新策略。为了实现这种设想必须要满足两个条件,即应用LUMO降低的亲电子试剂与易于发生烯醇化的环烯酮发生共轭加成反应。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
在上述研究的基础上,作者报道了第一例有机催化α-酯基环2-烯酮和LUMO降低的2-烯醛在γ和γ'位发生的[3+3]环加成反应,构建双环[4,3,0]壬烷和[4,4,0]癸烷骨架(Scheme 2)。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.201901902)。
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首先,作者以酮酯1与肉桂醛3a作为模板底物,对1→4a的反应条件进行了筛选。最优条件为:20 mol%的Cat. III作为催化剂,甲醇作为溶剂,1和3a在室温条件下反应14小时后,以100%的转化率和97%的不对称选择性得到产物。值得一提的是,在非质子性溶剂中,该反应的反应速率会明显降低。紧接着,作者加入1.2倍量的Et3N可将4a转化为5a。然后,5a在Et3N和酸酐的共同作用下脱水可生成目标产物6a。作者对一系列酸酐进行了筛选,最终确定TFAA为最优酸酐,反应以80%的收率获得目标产物。
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在最优条件下,作者对各种α,β-不饱和醛进行底物扩展(Scheme 4)。各种芳基取代的α,β-不饱和醛(3a-f)均能很好地适应反应条件,可以得到收率良好、不对称选择性极高的目标产物(6a-f)。但烷基取代的烯醛3g不能很好地适应反应条件,得到目标产物的收率和不对称选择性都极低。若用催化剂I代替III,同时将温度降至0 ℃,反应的收率和不对称选择性都有了明显的提高。
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在4a→5a的过程中,作者发现一个有趣的现象(Scheme 5):在4a的DCM溶液中加入0.5当量的Et3N,会得到四种非对映异构体的化合物5a(dr=1/1.3/1.4/3.5)。增加Et3N至1.2当量,这四种非对映异构体的比例会发生明显的变化(dr=11/1)。化合物5不稳定易脱水,但可被还原为稳定的带有五个手性中心的化合物7,且收率和不对称选择性均较高。在最优条件下,作者对不同取代的2-烯醛进行了底物扩展。无论芳基上是吸电子还是给电子取代基,均可很好地适应反应条件,并且得到高dr值的产物7,但无法通过液相测得7的ee值,所以作者又将7还原为化合物10,最终测得产物的不对称选择性较高,收率和dr值也很好。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
紧接着,作者对化合物7进行了一系列衍生反应(Scheme 6)。在7的丙酮溶液中加入K2CO3,回流,可以促使7发生Claisen缩合反应逆反应,最终合成内酯11,且收率、不对称选择性以及光学纯度均较高。若在7a和K2CO3乙醇溶液中加入EtONa回流,则可得到桥环产物12a。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
为了进一步证明该合成方法的普遍性,作者又对2-环己烯酮2进行了底物扩展(Scheme 7)。在最优条件下,底物2与3a不能生成目标产物。有趣的是,当1当量Et3N被加到2、烯醛3a、20 mol% cat. III的甲醇溶液中时,可发生插烯Michael加成反应,得到区域选择性良好的4a'产物。紧接着,加入PTSA和Et3N促使4a'脱水转化为收率良好、不对称选择性极高的目标产物8a。在上述最优条件下,作者对不同取代的2-烯醛进行了底物扩展。不论苯基上是吸电子还是给电子取代基,反应均能得到收率较高和不对称选择性极好的目标产物8。但烷基取代的2-烯醛不能适应该反应条件,不能得到目标产物。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
小结:作者首次报道了有机催化LUMO降低的双亲电试剂和易于发生烯醇化的环状2-烯酮的连续两次插烯加成反应,得到[3+3]环加成产物,构建含桥环内酯的双环[4,3,0]壬烷和[4,4,0]癸烷骨架。该方法简单直接且合成的目标产物具有良好的收率、极高的不对称选择性和区域选择性。
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