Ambiguine类天然产物属于吲哚类生物碱（Figure 1），自1992年Smitka等人报道了来自蓝绿藻的ambiguine吲哚生物碱以来，已确定了18个hapalindole类天然产物，这类天然产物具有广泛的生物活性，包括抗真菌、抗微生物及抗癌等。鉴于其结构的复杂性和广泛的生物活性，多年来实现其全合成一直是有机化学家关注的焦点。Baran课题组于2007年报道了四环ambiguine H（2）的全合成，相比于四环2的合成，五环ambiguine P（5）因七元吲哚稠环的存在，其全合成难度大大增加。近日，美国芝加哥大学Viresh H. Rawal课题组报道了5的全合成，成功实现了ambiguines P中七元环的构建。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b01739）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Ambiguine P（5）的逆合成分析（Scheme 1）：
作者设想策略中的关键步骤是：吲哚稳定的叔碳正离子9与适于官能化的二烯10通过[4+3]环加成反应构建环庚并[b]吲哚结构。其再通过Friedel-Crafts亲电取代反应成环，生成五元环中间体7，最后通过NBS介导的溴化实现了亲电溴化/SN1'取代引入关键的C15羟基，实现ambiguine P（5）的全合成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
[4+3]环加成反应的可行性研究（Scheme 2）：
首先，作者通过模型研究以确定关键[4+3]环加成反应的可行性。反应以乙基吲哚-2-羧酸酯制备的叔醇11与2-甲硅烷氧基丁二烯12为原料，经TMSOTf处理后，以62%的产率得到三元环13。作者观察到在相同的反应条件下，取代基更多的1-乙酰基环己烯衍生的二烯14与叔醇11以87%的产率得到[4+3]环加成产物四元环15。实验结果表明，通过吲哚稳定的叔碳正离子中间体和二烯的[4+3]环加成反应是可行的。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Ambiguine P（5）五环骨架的构建（Scheme 3）：
基于模型研究的结果，作者使用适当修饰的二烯构建ambiguine五环骨架。作者首先通过KHMDS将酮16去质子化，随后用Comins试剂处理以生成其烯醇三氟甲磺酸酯17；再依次通过Stille偶联和水解引入所需的乙酰基而得到18，其在引入TBS后得到二烯19，最后将二烯19和醇11进行 [4+3]环加成反应应该得到四环21。但是，作者发现实际反应的主要产物是烯酮23，而不是环加成产物21，这一结果和模型产物不一致。作者猜想反应先在苄基碳和烯醇醚间成键产生烯丙基阳离子22，然后环内双键与吲哚双键偶联成键形成七元环，所以作者希望能够摸索几种条件将化合物23转化成21以完成七元环的构建，最后发现用NaAuCl4·2H2O在1-丙醇中处理23，可得到[4+3]环加成产物21。最后，作者用BF3·OEt2和MeOH处理21，反应以良好产率形成了ambiguine P骨架24。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
(−)-Ambiguine P的合成（Scheme 4）：
完成五元环24的构建后，作者首先用DDQ将酮24氧化成烯酮26，再用Boc基团保护吲哚氮，进一步利用LiAl(OMe)3H还原羰基，得到烯丙醇28的单一非对映异构体。然后作者用Martin试剂使化合物28脱水得29，接着除去Boc基团，得到富含电子的二烯7。最后，作者将二烯7与NBS反应得到2.0：1的C15位羟基化非对映体混合物，进一步从中分离得到纯(−)-ambiguine P（5），产率为39％。
二烯（7）形成(−)-Ambiguine P（5）的可能机理（Scheme 5）：
作者认为7在C23位（二烯的末端碳）上发生亲电溴化，得到中间体30，其C15位失去质子生成双烯丙基溴化物31。31再发生溴的离去，最后C15位上产生的离域碳正离子捕获H2O，从而得到产物(-)-ambiguine P（5）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：作者从易得的酮16开始，通过简便的方法完成了(−)-ambiguine P的全合成。该合成受[4+3]环加成反应的启发，利用两步反应构建环庚[b]吲哚基团和Friedel-Crafts反应构建五元环ambiguine骨架；利用NBS介导的溴化实现了亲电溴化/SN1'取代以引入天然产物中关键的C15位羟基。该策略具有通用性，为合成ambiguines生物碱家族的其他五环成员奠定了基础。
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