鉴于含氮化合物在药物分子、农用化学品、材料和生物分子中的重要应用，有机合成化学家一直关注如何高效构建C-N键，在过去的几十年中，C-H键的直接胺化已成为构建C-N键的重要策略。目前已知构建C(sp3)-N键的主要方法包括Pd催化级联C-H键活化/氮烯插入，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Kilian Muñiz报道了碘与光共催化分子内自由基C-H胺化（Figure 1）及过渡金属催化剂催化定向苄基C(sp3)-H胺化等。但上述方法存在区域选择性的问题，此外，胺和过渡金属之间的高亲和力也可能影响催化剂转化量和产物纯度。因此开发新的高效简便C(sp3)-H胺化方法显得十分必要。 近日，Kilian Muñiz教授课题组报道了碘催化分子间自由基C(sp3)-H胺化新策略（Figure 1）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201901673）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 首先，作者以乙苯1a为底物对反应条件进行了反复筛选，最终确定以催化量的碘、三氟甲磺酰胺（CF3SO2NH2）和双(4-溴苯甲酰氧基)碘苯[PhI(O2CAr)2，Ar=4-Br-C6H4]进行反应时，能以75%的产率得到产物2a（Scheme 1）。 接下来，基于最佳反应条件，作者对该反应的底物范围进行了研究（Scheme 1）。结果显示，无论是芳香基、烷基取代基、还是类固醇衍生物或氨基酸衍生物，均以高产率和高选择性生成相应的胺化产物。作者通过观察化合物2g，发现胺化选择性在亚甲基位发生，优先于更具反应活性的三级碳，而对于脯氨酸衍生物4a，相比于酸性C-H键，胺化优先发生在亚甲基位。3-芳基丙酸酯选择性地反应生成β-甘氨酸衍生物4g-j，表明苄基C-H键胺化优先于烯醇化物氧化。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 然后，作者基于上述实验提出了三相催化的反应机理猜想（Figure 2）。首先，作者假设通过亲电碘催化剂A卤化氮源的N-H键，得到N-碘化三氟甲磺酰胺B，其经光诱导均裂后生成酰胺自由基。作者利用酰胺自由基攫取C-H键中的氢原子得到C，同时促进了三氟甲磺酰胺的再生，使其在整个C-H碘化过程中进行催化循环，然后C与PhI(O2CAr)2反应得到D，D与再生的三氟甲磺酰胺发生交换从而得到目标产物2，同时再生亲电碘催化剂A。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下来，作者通过一系列对照实验对猜想进行验证（Scheme 2）。首先，C在碘(III)试剂存在下反应生成2a，通过电子顺磁共振（EPR）检测到N-I键均裂后的自由基信号，证实假设中间体D的存在。然后，以1a-d1为底物的对照实验显示攫取氢原子是催化循环的限速步骤，表明二级C-H键反应优先于三级C-H键归因于高活性酰胺自由基在动力学上倾向于更易接近的二级C中心，所以证实反应机理猜想是正确的。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 为了证明该合成策略的实用性及有效性。作者将其用于药物分子的合成（Scheme 3），通过对二甲基金刚烷5的C-H键胺化得到了美金刚7的前体化合物6。作者对茚满8的C-H胺化得到苄基三氟甲磺酰胺9，其通过两步转化得到雷沙吉兰10。作者进一步对α-四氢萘酮11进行胺化得到苄基亚甲基位胺化产物12，其再通过四步转化可合成抗抑郁剂舍曲林13。上述实验证明了该方法可用于药物复杂分子的简便合成。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下来，为了证实碘催化可实现两次连续的C-H键胺化（Scheme 4），作者用甲磺酰胺考察了四种烷基苯（14a-d）的C-H键胺化。首先，在14a-d发生分子间C-H键胺化后，生成的15a-c在其苄位选择性胺化，并且15d优先发生单胺化；随后通过再次胺化实现闭环从而得到吡咯烷16a-d，证实了该反应策略可用于串联C-H键胺化。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 小结：作者开发了碘催化分子间自由基C(sp3)-H键胺化新策略。该方法不仅高效简便且具有高选择性及实用性，极大地丰富了C-N键构建的手段，从而推动了C(sp3)-H键胺化的快速发展。 ●ACS Catal.：Pd催化烯丙基磷酸酯的异氰酸酯化反应
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