肾脏清除较快、血管渗透能力较强，是造成抗肿瘤小分子药物肿瘤靶向效率不高、治疗疗效不佳、毒副作用较大的主要原因。基于纳米颗粒的药物递送系统可以在一定程度上增强治疗效果并提高安全性。但是，目前使用的大多数纳米药物尺寸较大（~100 nm），因此在肿瘤部位穿过血管和渗透进入肿瘤深部的能力较差，而由于纳米颗粒的血液清除较慢，因此会延长药物在其他正常组织的滞留时间，造成毒副作用。那么，为了实现较高的肿瘤靶向效率就一定要牺牲肾脏快速清除么？要实现长时间的血液循环和较强的EPR效应就必须要牺牲快速的肿瘤靶向么？药降低纳米药物在正常组织的非特异性富集和毒副作用就一定要牺牲较强的血管渗透能力么？ 近日，美国德州大学达拉斯分校（The University of Texas at Dallas）郑杰课题组在一项新研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201903256）中成功回答了这些问题，该研究表明上述问题中提及的性质都可以同时兼顾，肾脏可清除的金纳米颗粒可以依靠较强的组织渗透能力和EPR效应显著增强抗癌药物在肿瘤部位的富集，同时也可以利用肾脏快速清除的特点减少药物在正常器官和组织中的富集，从而显著降低毒副作用。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者合成了聚乙二醇化的金纳米颗粒（PEG-AuNPs，~4 nm），然后通过配体交换反应修饰上了4-邻巯基苯甲酸（MBA），希望利用MBA与模型药物阿霉素（DOX）的π-π堆积作用将DOX吸附在PEG-AuNPs表面（Figure 1a）。结果显示，在不显著影响颗粒分散的情况下每个颗粒可以吸附33±7个DOX分子（DOX@AuNPs）（Figure 1b），负载效率是未用MBA修饰的颗粒的5倍。由于PEG-AuNPs抗蛋白粘附的作用，DOX@AuNPs几乎不吸附人血清白蛋白。静脉注射到小鼠体内24小时后，56.0%的AuNPs通过尿液排出，22%的DOX也通过尿液排出，而注射游离DOX仅有6%的药物排出（Figure 1d, e）。这些结果表明DOX和AuNPs会缓慢发生分离，且在酸性条件下释放速度更快，这将有利于在肿瘤部位的药物释放（Figure 1f）。同时，将DOX负载在AuNPs上并不影响DOX的细胞毒性（Figure 1g）。
基于以上性质及前期研究，作者利用小鼠MCF-7和4T1乳腺癌模型进行了肿瘤治疗实验。从肿瘤生长曲线可以看出，和DOX相比，DOX@AuNPs显著增强了DOX抑制肿瘤生长的效果（77.6% vs 40.7%）（Figure 2a, c）；也显著延长了小鼠的生存期（Figure 2b, d）；显著降低了4T1肺转移模型中肺部的肿瘤结节数量（比DOX组少15.7倍）和肿瘤结节的大小（0.83 mm vs 1.64 mm）（Figure 2e, f）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者深入挖掘了DOX@AuNPs抗癌效果优于DOX的原因。通过对肿瘤部位药物含量的定量分析，作者发现DOX@AuNPs可以将更多的药物富集到肿瘤部位，1小时后肿瘤部位的药物含量为3.35±0.17% ID/g，是DOX组的1.6倍，12小时后是DOX组的12倍，48小时后是DOX组的4.8倍（Figure 3a）。作者进一步用共聚焦显微镜观察了肿瘤切片，结果显示，DOX@AuNPs可以携带更多的药物从肿瘤血管渗出并进入肿瘤深部组织（Figure 3b, c）。这些结果表明，更多的药物更长时间地富集在肿瘤部位并渗透到肿瘤深部是DOX@AuNPs抗癌效果优于DOX的原因。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者分析了其他健康组织和器官的药物含量和药物对其他器官的毒副作用。对各组织的药物定量分析显示，DOX@AuNPs携载的药物更容易、更快从肌肉组织、心脏、肺等器官清除，相应的药物富集量也显著低于DOX组（Figure 4e-h）。而对肝肾毒性的分析显示，DOX会显著升高血液中天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）的水平，这意味着肝实质细胞发生急性损伤；同时DOX还会显著增加血液中的尿素氮（BUN）和肌酸酐（CREA）的含量，这意味着发生急性肾损伤。相反的是，DOX@AuNPs引起以上四个指标上升的程度显著低于DOX，这表明DOX@AuNPs对肝脏和肾脏的毒副作用显著低于DOX（Figure 4a-d）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
综上所述，这项研究表明，用肾脏可清除的金纳米颗粒携载抗癌药物不仅可以实现药物较高的肿瘤渗透和富集，还可以通过药物的快速肾脏清除使药物在肿瘤部位的滞留时间长于小分子药物。此外，由于肾脏清除较快以及药物与组织成分的相互作用降低，DOX@AuNPs显著降低了DOX在健康器官中的富集和毒副作用。这些结果表明，这种肾脏可清除的纳米颗粒可以同时实现较高的血管渗透能力和较低的系统毒性，从而显著增强药物的抗癌效果和抗转移效果。
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