【人物与科研】中科院福建物构所李纲课题组：Rh(I)催化CO2参与的化学选择性芳环C–H羧基化反应

导语

CO₂参与的、过渡金属催化的芳香化合物C–H键羧基化反应，因其具有高效、绿色及原子经济性等诸多优点而展现出了良好的发展潜力。但是，由于CO₂固有的化学惰性以及C–H键活化中间体的有限亲和性，通过过渡金属催化的途径实现C–H键选择性活化羧基化反应（由C–H键转化成C–C键）的报道非常有限。并且已报道的类似反应，很多底物局限于某些含酸性C–H键的特定结构的芳香化合物（pKa DMSO<32.5）。近日，福建物构所结构化学国家重点实验室和中科院煤制乙二醇及相关技术重点实验室李纲研究员课题组利用氨基为导向基，Rh(I)作为催化剂，实现了CO₂参与的2-芳基苯胺类化合物中惰性芳香C–H键的羧基化反应。相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01105）。

李纲研究员课题组简介

中国科学院福建物质结构研究所李纲课题组成立于2013年12月。课题组主要研究方向为：（1）新型高效经济的有机合成方法学的研究；（2）新颖高效的天然产物全合成策略的探索；（3）具有重要生物活性的天然产物的全合成，药物和有机功能材料的合成。课题组现有工作人员4名，博士后1名，博士生4名，硕士生5名（包含联合培养学生）。

课题组招收硕博研究生，并常年招聘博士后等各类研究人员，欢迎广大热爱有机化学的有志青年加入。详细招聘信息请参见网址：

http://www.fjirsm.cas.cn/Li_Group/

李纲研究员简介

李纲，研究员，博士生导师。2005年本科毕业于中国科学技术大学。2009年毕业于美国威斯康星大学（University of Wisconsin-Madison），获博士学位。从2009年至2013年，先后在美国埃默里大学（Emory University）、美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）从事博士后研究。研究成果发表在Nature, Nature Catalysis, Nature Communications, Journal of The American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition, Organic Letters等杂志上。2013年12月以高层次人才引进到中国科学院福建物质结构研究所工作，任研究员、课题组长。入选2013年第十批国家青年项目，自动入选中科院“百人计划”，福建省高层次创业创新人才“百人计划”。

前沿科研成果

Rh(I)催化CO₂参与的化学选择性芳环C–H羧基化反应

2011年，Iwasawa课题组使用Rh(I)作为催化剂、吡啶作为导向基实现了非酸性C–H键的羧基化反应，但是该反应通过使用活泼易燃的甲基铝试剂来改变体系的催化剂活性（Scheme 1a）。最近，福建物构所李纲课题组使用CO₂作为C1合成子，实现了Rh(II)催化的、位点选择性的芳环C–H键活化/直接羧基化反应（Scheme 1b）。此外，虽然席长娟课题组报道了在当量的甲基化试剂的作用下通过异氰酸酯中间体的亲电关环反应，实现了富电子2-芳基苯胺底物的羧基化反应（Scheme 1c），然而贫电子底物的产率却非常低。到目前为止，通过过渡金属催化的C–H键活化，使用CO₂作为C1合成子实现富电子和贫电子2-芳基苯胺底物均能够发生内酰胺化反应，其未被报道一个重要的原因是苯胺类衍生物的胺基通常会率先与CO₂反应生成脲的衍生物（生成C–N键），因此要实现化学选择性的芳香环的C–H键活化/羧基化反应非常困难（生成C–C键）。鉴于以上原因，实现CO₂参与的、过渡金属催化的苯胺类衍生物的惰性C–H键的羧基化反应，目前依然存在很大的挑战。

在该文研究中，作者以过渡金属Rh(I)作为催化剂，成功地实现了氧化还原中性条件下CO₂参与的2-芳基苯胺类化合物中惰性芳香C–H键的羧基化反应（Scheme 1d）。

（来源：Org. Lett.）

首先，作者以2-苯基苯胺作为原料，在一个大气压的CO₂下，对反应条件进行了优化（Table 1）。实验结果表明，[RhCl(cod)]₂对反应体系有明显的促进作用；同时，在体系中加入配体L4时，反应收率得到明显的提高。作者对配体、碱和温度等反应条件进行了细致的比较，确定最优的反应条件后，目标产物2a的分离收率可以达到83%（entry 21）。

（来源：Org. Lett.）

接下来，作者对该反应的底物适用性进行了探索（Scheme 2）。结果表明，该Rh(I)催化的、CO₂参与的C–H键羧基化反应具有很好的底物适用性。在最优反应条件下，苯环上不同位置的含给电子或者吸电子取代基的底物均能给出中等到优秀的分离收率。值得提出的是，该反应对含吸电子取代基的底物有很好的适用性（2c, 2o, 2k和2n），这区别于已报道的类似底物的羧基化方法。

（来源：Org. Lett.）

此外，为了进一步突出该方法的普适性，作者将底物的范围拓展到含缺电子吡啶、呋喃、噻吩以及吲哚杂环的芳香体系中。实验结果表明，该催化体系在一系列杂环芳香C–H键的羧基化反应中也有很好的适用性（Scheme 3）。

（来源：Org. Lett.）

最后，作者对该反应的机理进行了初步探究（Scheme 4）。首先，¹³CO₂的使用证实产物的羰基是来自于气体CO₂（Scheme 4a）。同时，当使用1a-d₅为底物时，产物可以观察到明显的D/H交换，说明该反应中C−H键活化的步骤是可逆的（Scheme 4b）。在反应未完成时，作者观察到脲5和Boc-胺6的生成（Scheme 4c）；而当使用化合物5或者6在最优条件下反应时，2a的收率明显降低，说明化合物5或者6不是该反应的中间体（Scheme 4d），却是影响反应效率的非目标化学选择性的副产物。作者认为副产物5和6需要在高温下分解成真正的碳氢键活化的底物1a，使反应继续进行，所以副产物的生成阻碍了反应的高效进行，同时也在一定程度上解释了反应必须在高温下条件下进行。

（来源：Org. Lett.）

通过上述氘代实验及控制实验，作者对该反应提出了可能的催化循环历程（Scheme 5）。首先，催化剂Rh(I)物种和底物发生氧化加成和还原消除得到中间体B。接着，中间体B和CO₂发生亲核加成得到中间体C。最后，中间体C经过内酰胺化作用得到产物，并释放出Rh(I)物种继续催化反应。

（来源：Org. Lett.）

总结：作者利用氨基为导向基，Rh(I)作为催化剂，实现了CO₂参与的2-芳基苯胺类化合物中惰性芳香C–H键的羧基化反应。该反应体系简单，不需要外加氧化还原剂或者当量的有机金属试剂，而且可以在一个大气压的CO₂下完成。本研究给C–H键活化领域中CO₂的利用带来了新思路和新催化体系。上述研究成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01105）。该研究工作得到了国家自然科学基金、福建省百人计划、福建省自然科学基金、博士后创新人才计划的大力支持。

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