联芳基化合物广泛应用于制药、农业化学和材料工业中，但获得芳基金属试剂仍然有限。由于其利用性低，激发了许多活跃的研究领域（Scheme 1A），包括芳基金属试剂的合成方法、C-H芳基化和脱羧交叉偶联等。芳基亲电试剂种类丰富使得交叉Ullman反应更具吸引力（Scheme 1B），但镍和钯催化对芳基氯化物并非广泛有效。芳基氯化物不仅成本较低，而且其低反应性能够实现在基于片段的药物发现或复杂分子的后期官能团化中进行顺序偶联。
目前，关于中性或富电子的芳基氯化物与其他芳基亲电试剂之间的交叉偶联尚未报道。Ni催化剂活化芳基溴化物的速率比芳基三氟甲磺酸酯快；而Pd催化剂活化芳基三氟甲磺酸酯的速率比芳基溴化物快。当用足够缺电子的芳基氯化物代替芳基溴化物时，催化剂选择性保持；而用未活化的芳基氯化物时，催化剂选择性丧失。近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校Daniel J. Weix课题组采用一种普通的多金属溶液实现了各种芳基氯化物与芳基三氟甲磺酸酯之间的选择性偶联（Scheme 1C），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b05461）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
从镍/钯共催化的机理可以看出（Table 1A），芳基氯和芳基三氟甲磺酸酯的消耗缓慢表明芳基镍(II)的形成受到抑制。若没有芳基镍(II)，芳基钯(IV)将不消耗芳基三氟甲磺酸酯。其抑制作用可能源于缓慢的氧化加成（I→II）和还原（III→I）或镍催化剂的非循环损耗。
通过电化学和化学方法研究了(dtbbpy)NiIIX2复合物III-Cl和III-OTf的还原，CV研究表明III-Cl和III-OTf之间没有差异（Table 1B），但其未考虑到金属表面还原的复杂动态图像。在有无添加剂情况下，锌片上络合物III-OTf和III-Cl的还原表明，除非存在氯盐，否则III-OTf不会被还原（Table 1B和1C）。同时，还存在阳离子效应：虽然LiCl加速了镍络合物III-OTf和III-Cl的还原速率，但ZnCl2没有。实际上，在反应中形成的ZnCl2或Zn(OTf)2抑制了（dtbbpy）NiIICl2的还原，但LiCl可以克服锌的抑制作用并且是最有效的添加剂。虽然锌盐可以抑制辛基溴还原为辛基锌溴化物，但在是否加LiCl或Zn条件下Pd(II)膦配合物还原为Pd(0)的速度均很快。
上述研究表明，芳基氯化物与芳基三氟甲磺酸酯偶联的低反应性是其自抑制所致：由III还原产生I反应中形成的锌盐（ZnCl2和Zn(OTf)2）抑制了后续III的还原。虽然卤素阴离子可以加速锌表面NiX2中间体的还原已有报道，但较少配位的阴离子（OTf-，BF4-，PF6-）和锌盐的抑制作用未见报道。
反应条件的优化（Table 1C）：两种金属催化剂协同发挥催化作用：没有钯的反应选择性差，没有镍的反应不消耗原料。与其他交叉亲电偶联类似，该反应耐受外源氧气可以在常规环境中进行。Zn和Mn均可以用作还原剂，LiBr优于LiCl/Mn。dtbbpy和dppb是该偶联的最佳配体，但PCy3也有效。此外，6,6'-二溴-2,2'-联吡啶对缺电子芳基氯化物的偶联有效。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在优化的反应条件下，作者考察了含有不同官能团和空间位阻的三氟甲磺酸酯与各种芳基氯化物之间的偶联（Scheme 2）。缺电子的含氟底物、中性和富电子的底物以及一些敏感官能团如Boc-保护的胺、醛、烷基Bpin酯和磷酸酯等均具有良好的耐受性。活性更高的芳基卤如含强吸电子基的芳基氯、杂芳基卤或芳基溴与芳基三氟甲磺酸酯可以通过大位阻、缺电子的6,6'-二溴-2,2-联吡啶配体选择性地偶联。在这些反应条件下，邻位取代和2,6-二取代的芳基溴和氯也可以进行偶联。然而，富电子的芳基氯与缺电子的芳基三氟甲磺酸酯之间的偶联具有较低的选择性。
最后，作者还考察了三氟甲磺酸芳基酯的适用范围（Scheme 2），并发现含有给电子和吸电子取代基的底物均具有良好的收率。然而，缺电子芳基三氟甲磺酸酯与缺电子芳基氯之间的偶联产率较低。在上述情况下，用6,6'-二溴-2,2'-联吡啶作为配体时并未提高产率。
除其廉价易得外，芳基氯化物的低反应性还可以实现多步合成（Scheme 2）：在保留C-Cl键情况下，可以同时进行与烷基溴（5）交叉偶联、C-H芳基化（7）和还原性α-芳基化（9）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
●华东师范大学汪日新教授课题组：苯偶酰与吡喃盐的还原(3+2)环化反应
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