【人物与科研】上海交通大学张万斌教授课题组：钴高效催化不对称氢化C=N键合成手性含氮化合物

导语

手性含氮化合物是一类优势结构单元，被广泛应用于多种手性医药、农药、催化剂等功能分子的合成中（图1）。因此，化学家一直致力于寻求高效实用的方法来实现此类化合物的不对称合成。目前，依赖于贵金属的酮亚胺和烯胺的不对称催化氢化是合成该类化合物最有效的方法。但是，该方法所使用的催化剂存在价格昂贵和毒性较大等问题。相比而言，第四周期过渡金属廉价易得（<0.1元/克），而且毒性较低，是理想的替代催化剂，但是目前仍然存在活性较低、用量较大以及适用范围较窄等问题。近日，上海交通大学的张万斌教授课题组在该研究领域取得了新进展（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, ASAP, DOI: 10.1002/anie.201909928）。

图1. 含有手性氨、酰胺、肼的功能分子

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

张万斌教授课题组简介

张万斌教授课题组主要关注新型手性配体的设计合成和应用，新有机催化剂的开发以及高效催化反应的探索。与此同时，课题组还与工业界紧密合作，致力于手性药物、手性香料及其中间体的不对称催化合成以及产业化研究。

前沿科研成果

钴高效催化不对称氢化C=N键合成手性含氮化合物

钴催化的不对称反应研究一直备受关注，钴也很早就被应用于不对称催化氢化。最近普林斯顿大学的Chirik教授等在C=C键的不对称催化氢化方面取得了突破，然而基于廉价过渡金属钴催化的C=N键的高效不对称氢化仍然是一个很大的挑战。张万斌课题组长期致力于不对称催化氢化领域的研究（Chem. Rev. 2016, 116, 14769; Chin. J. Chem. 2018, 36, 443; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Nat. Commun. 2018, 9, 5000; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8444; Angew.Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2260; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1901; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203），也十分关注手性含氮化合物的合成（Chem. Sci. 2019, 10, 1767; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7587; Nat. Commun. 2018, 9, 2258; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9819; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 7540; J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15939）。在前期的研究中，课题组发现富电子双膦配体和底物辅助配位基团可以有效提高铑催化不对称氢化反应的活性和选择性（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Chem. Commun. 2018, 54, 6024; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2228; Chem. Eur. J. 2017, 23, 1040; Org. Lett. 2016, 18, 1290; Org. Lett. 2015, 17, 5380），因此设想是否可以利用手性富电子双膦配体实现酰胺键活化亚胺底物的不对称钴催化氢化。

研究人员在筛选了常用的亚胺底物后，发现只有具有N-NHBz基团的底物才能在(S,S)-Ph-BPE/CoX₂/Zn的条件下有效生成相应的手性肼化合物（96%产率和98% ee值）。

图2. 不对称催化氢化主要条件筛选

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该方法使用的底物简单易得，适用性广泛，催化效率良好，为合成手性含氮化合物提供了一种高效简便的方法（图3）。

图3. 底物拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，课题组对反应的实用性进行了研究（图4）。为了评估催化体系的效率，反应在低催化剂的用量（S/C=2000）、50 ℃和50 atm的氢气压力下，模板底物能获得>99%的转化率和95%的ee值。在SmI₂的作用下，产物手性肼能被转化为相应的一级胺而不损失ee值，并可进一步转化为多种具有重要应用价值的手性胺和手性酰胺。对三氟甲基取代的酰肼化合物能在水解条件下生成相应的肼盐酸盐，接着和1-氧基马来腈作用高效地生成具有重要应用价值的手性吡唑。

图4. 手性胺、酰胺和吡唑化合物的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

参考相关文献报道并结合理论计算结果，作者推测了一种可能的Co(0)-(II)氧化还原反应机理（图5）。在对映性选择控制步骤中，TS_S的能垒差值远小于TS_R的值（3.1 kcal/mol），说明S构型的产物为优势构型。关键过渡态的优化结构显示，Ph-BPE和N-NHBz上苯基之间的π-π相互作用是稳定优势构象的关键因素。在所有计算物种中，都能找到N-NHBz的羰基与钴原子的配位，说明该辅助配位作用是反应能够成功实现的主要原因。

图5. 催化循环机理研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：上海交通大学张万斌教授课题组首次报道了通过催化剂和底物之间的辅助配位作用和非键相互作用有效地实现钴催化C=N键的不对称氢化。反应可达到克级规模，催化剂用量低至1/2000，且产物可方便地转化为多种手性含氮化合物。这一成果最近发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是上海交通大学化学化工学院博士生胡艳华。