吲哚[2,1-a]异喹啉是一类多环稠合的氮杂环化合物，同时也是许多生物活性分子的结构单元，因其结构的复杂性，它的合成报道并不多。近日，湖南师范大学梁云教授课题组的杨源博士基于钯催化级联环化反应策略，利用烯烃取代的2-(2-卤代芳基)-1H-吲哚与邻溴苯甲酸合成了多类稠合的吲哚[2,1-a]异喹啉衍生物。相关成果在线发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02541）。
课题组成立以来一直从事碳氢键、碳碳键以及碳杂原子键的选择性切断与生成的合成方法学研究。目前已经在过渡金属催化C-H键活化的串联反应及无机硫源合成硫杂环化合物等领域取得了一系列进展。梁云教授已经在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun.等国际知名学术期刊发表论文60余篇，课题组现有成员包括杨源和邓国博2名老师，博士4名，硕士14名。
梁云，湖南师范大学化学化工学院教授，博士生导师，化学系主任，有机功能分子组装与应用湖南省重点实验室主任。1994年毕业于湖南师范大学，获学士学位。2007年在湖南师范大学获博士学位并被聘为副教授。2009-2011年在北京大学进行博士后研究，合作导师为席振峰院士。2013年任湖南师范大学教授 。主持和完成国家自然科学基金3项，湖南省自然科学基金重点项目1项，教育部科学技术课题1项。 钯催化级联环化反应合成吲哚[2,1-a]异喹啉的研究
吲哚[2,1-a]异喹啉作为一类重要的多环稠合氮杂环化合物，广泛存在于药物、生物活性分子及功能材料中。例如，其可用作微管蛋白聚合抑制剂、褪黑激素拮抗剂、雌激素受体亲核细胞抑制剂和空穴传输材料（图1）。
在过去的几十年中，构建吲哚[2,1-a]异喹啉衍生物的方法鲜有报道。近年来Nevado，Li和Xu课题组基于自由基级联环化策略，合成了一系列吲哚[2,1-a]异喹啉衍生物（图2-1），但是由于吲哚[2,1-a]异喹啉骨架的复杂性，发展新颖、高效地合成吲哚[2,1-a]异喹啉衍生物的方法仍然是迫切需要的。过渡金属催化C-H键活化的级联反应是一种非常有吸引力的策略，作者课题组前期在相关领域取得了一系列研究进展（Org. Lett. 2018, 20, 2997; Org. Lett. 2018, 20, 5402.; Org. Lett. 2019, 21, 2718）。本文作者报道了一种新颖的钯催化烯烃取代的2-(2-卤代芳基)-1H-吲哚的级联环化反应，使用邻溴苯甲酸作为偶联试剂有效地合成了含吲哚[2,1-a]异喹啉的稠合六环骨架（图2-2）。
图2. 基于两种不同策略合成吲哚[2,1-a]异喹啉衍生物作者以相应的芳基碘1a和邻溴苯甲酸2a为底物，对催化剂、配体、碱、溶剂、温度等反应条件进行了筛选，反应在最优条件下以88%的收率得到目标产物。接下来作者对该反应的底物适用范围进行了探究，作者首先对吲哚环和邻溴苯甲酸上的电子效应以及底物中含有萘环、噻吩、吡啶等芳香杂环进行了考查，这些底物均有良好的适用性。进一步研究发现，加入TBAB可以促进反应转化。作者基于文献报道及一系列控制实验推测，TBAB可能起到活化和稳定钯配合物的作用（图3）。
值得一提的是，当以8-溴-1-萘甲酸为偶联试剂时，反应可以通过构建七元环形成目标产物，同时该反应也显示了很好的官能团兼容性，都能以中等产率得到目标产物（图 4）。
为了探究该反应的机理，作者设计并实施了同位素实验。结果显示，在产物3a-D中有两个位置的氢被氘代。作者推测反应机理可能涉及到环钯中间体C的形成。基于此实验结果及文献报道，作者提出了可能的反应机理（图5）：首先Pd(0)对C-I键的氧化加成生成芳基-Pd(II)中间体A，其经历分子内Heck反应和C-H键活化形成环钯中间体C；随后邻溴苯甲酸的C-Br键对中间体C的氧化加成形成Pd(IV)中间体D，D通过连续的还原消除及脱羧化形成七元环钯中间体E；最后E发生还原消除，得到目标产物和Pd(0)。 综上所述，作者发展了一种高效的钯催化级联环化反应，用于构建吲哚[2,1-a]异喹啉衍生物。该方法通过连续的分子内Heck反应，C-H键活化及脱羧偶联形成三个C-C键，同时该反应为吲哚[2,1-a]异喹啉衍生物的合成提供了一种新的策略。 这一成果近期发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02541），该论文作者为：Xiumei Yang, Haiyan Lu, Xiaoming Zhu, Liwei Zhou, Guobo Deng, Yuan Yang, and Yun Liang。上述研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省科技计划项目及湖南省教育厅科学基金的资助。
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