芳香羧酸脱羧卤化反应是构建C–X键的重要方法之一，已引起人们广泛的兴趣。然而，已报道的脱羧卤化反应存在反应条件苛刻、底物范围窄、使用昂贵的过渡金属催化剂等缺点，严重限制了其广泛应用。近日，大连理工大学包明课题组报道了无过渡金属催化的2-吡啶甲酸类化合物的脱羧卤化反应，所使用的二卤甲烷既是溶剂又是卤源。该新型脱羧卤化反应具有反应条件温和、官能团兼容性好的优点。作者推测所报道的脱羧卤化反应可能经历了N-氯卡宾中间体。冯秀娟教授和包明教授为文章的通讯作者，博士研究生张西涛为文章的第一作者，相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/c9gc02407g）。
大连理工大学包明课题组成立于2005年，隶属于化工学院和精细化工国家重点实验室。主要研究方向是:（1）分子的选择性转换方法学研究；（2）二氧化碳的资源化利用研究；（3）光转化功能材料分子的合成及器件化研究。目前该团队有教授3人，副教授3人，讲师1人，工程师1人；现有博士研究生20名、硕士研究生33名。课题组承担多项国家、辽宁省及企业合作课题。课题组长期致力于清洁有机合成新方法的开发，以期实现精细化学品的绿色制造。在苄基钯化学、纳米多孔金属催化、二氧化碳的催化转化等方面取得了系列研究成果（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 2495; ACS Catal., 2017, 7, 8296; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 10356; J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 5492; J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 17536）。
包明，大连理工大学精细化工国家重点实验室教授，课题组负责人；辽宁省“兴辽英才计划”科技创新领军人才（辽宁特聘教授）；中国化学会催化学会均相催化专业委员会副主任；国家精细化工产业基地抚顺精细化工应用技术研究院科技专家；大连理工大学-日本东北大学催化科学联合研究中心中方负责人。2001年在日本东北大学获博士学位，2001-2004年在日本产业技术综合研究所，先后以该所特别研究员和日本学术振兴会特别研究员的身份从事博士后研究工作。2005年回国，主要从事导向有机合成的金属有机化学研究，重点是开发省资源、省能源、环境友好型新有机合成方法。研究领域涉及C–C、C–N等化学键的选择性构筑方法的开发，二氧化碳的催化转化与资源化利用，光转换功能材料分子的创制及新合成方法的开发。
冯秀娟，大连理工大学精细化工国家重点实验室教授，大连理工大学-日本东北大学催化科学联合研究中心中方成员。2004年博士毕业于大连理工大学，并留校工作。2014-2015年，在美国明尼苏达大学化学系以访问学者身份开展研究工作。主要从事二氧化碳的高效催化转化、超临界流体等环境友好介质中的化学合成与分子催化反应、新型纳米催化剂的开发及应用研究。研究领域涉及二氧化碳的催化转化与资源化利用，新型纳米多孔金属催化剂的创制及新合成方法的开发。催化反应包括分子催化、原子团簇催化及纳米多孔金属催化。无过渡金属催化的2-吡啶甲酸类化合物的脱羧卤化反应
2-卤代吡啶骨架结构广泛存在于天然产物和生物活性分子中，是一种重要的结构单元。另外，2-卤代吡啶衍生物也是合成药物分子和功能材料的重要中间体，被广泛应用于医药、农药、染料等的合成。过渡金属催化的脱羧卤化反应是构建C‒X键的重要方法之一。然而，昂贵的过渡金属的使用以及苛刻的反应条件严重限制了该方法的应用。最近，Larrosa课题组报道了无过渡金属存在下，以四正丁基三溴化铵[N(nBu4)Br3]或碘为卤源的苯甲酸类化合物的脱羧卤化反应（Chem. Sci., 2018, 9, 3860; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 11527）。但是，上述两种方法都不能用来合成2-卤代吡啶，这是因为2-吡啶甲酸容易发生脱羧质子化反应。在长期从事芳香卤化物合成方法的研究过程中，作者发现2-卤代吡啶可以通过2-吡啶甲酸与二卤甲烷在无过渡金属的条件下合成，并推测此脱羧卤化反应可能经历了N-氯卡宾中间体（图1）。首先，作者以2-喹啉甲酸的脱羧氯化为模型反应，并以二氯甲烷为溶剂和氯源来优化反应条件（表1）。在没有碱的条件下，反应仅以32%的收率得到2-氯喹啉产物。随后，作者以次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）作为促进剂，在空气氛围下对不同种类的碱进行了筛选。研究结果表明，在所有有机碱和无机碱中，NaHCO3的效果最好，目标产物的收率为88%。当反应在氮气氛围下，目标产物的收率只有20%，这说明氧气的存在有利于目标脱羧氯化反应的发生。其它的氧化剂包括K2S2O8、TBHP和对氯苯醌则对这个反应没有促进作用。当反应在纯氧气氛围下进行时，收率没有明显提高。无论是降低反应温度还是缩短反应时间都会导致目标产物的产率下降。因此，反应的最佳条件是：2-喹啉甲酸（0.3 mmol）、二氯甲烷（3 mL）、t-BuOCl（1.5当量）、NaHCO3（1.0当量），在60 ℃下反应20 h。在最优的条件下，作者对脱羧氯化反应的底物范围进行了考察，如图2所示。当以2-吡啶甲酸作为反应的起始原料时，能得到收率为73%的目标产物（2a）。2-吡啶甲酸的3位带有甲基、苯基、氯、溴时，得到目标产物2c-2f的收率在80%-91%之间，这说明2-吡啶甲酸3位取代基的空间位阻对此反应底物的活性没有影响。当2-吡啶甲酸的3位连有强吸电子基硝基时，尽管反应是在纯氧气氛围及3当量次氯酸叔丁酯的条件下进行，目标产物2g的收率只有47%。这可能是因为硝基的强吸电子效应导致脱羧质子化反应的发生。当2-吡啶甲酸的4位上带有取代基（甲基、氯、溴）时，也能顺利发生脱羧氯化反应，目标产物（2h-2j）的收率在52%-74%之间。当吡啶甲酸的5位连有供电子基团甲基、苯基或吸电子基团甲氧羰基时，其相应脱羧氯化产物2k-2m的收率在56%-72%之间。当以6-甲基-2-吡啶甲酸为底物进行反应时，也能以较高的收率得到目标产物2n，这说明甲基的位置对此反应底物的活性没有影响。双取代的2-吡啶甲酸，例如3,5-二氯-2-吡啶甲酸也适用于此反应体系，以42%的收率得到目标产物2o。当以1-异喹啉甲酸作为反应物时，反应也能够顺利进行，以92%的收率得到目标产物2p。此外，以二溴甲烷作为溴源时，该反应体系也能实现脱羧溴化反应，以中等或较高的收率得到2-溴吡啶类化合物（图3）。为了进一步研究此脱羧卤化反应的机理，作者做了一些对照实验（图4）。当向此反应体系加入2当量的自由基抑制剂TEMPO时，反应完全被抑制，这说明此反应可能涉及一个自由基过程。当把t-BuOCl从反应体系移除时，反应不能进行，说明t-BuOCl对这个反应来说是必须存在的。为了研究脱羧氯化反应与脱羧溴化反应哪个更容易进行，作者在反应体系中加入相同物质量的二氯甲烷和二溴甲烷，发现氯化产物的量明显多于溴化产物的量，这可能是因为在热力学上更有利于C‒Cl键的形成。在初步结果和前人研究的基础上，作者提出了一种可能的反应机理（图5）。首先，t-BuOCl在加热的条件下产生氯自由基（Cl·）和叔丁氧基自由基（t-BuO·）。然后，两者在氧气的作用下分别生成氯正离子（Cl+）和叔丁氧基负离子（t-BuO-）。氯正离子（Cl+）随后与吡啶甲酸钠盐B反应生成N-氯吡啶甲酸钠盐中间体C。中间体C经由脱羧过程释放出二氧化碳和叔丁醇钠，生成N-氯吡啶鎓盐中间体D，随后转化成N-氯卡宾中间体E。中间体E与二卤甲烷反应生成目标产物2b或3b。令人高兴的是，在脱羧溴化反应中，作者通过GC-MS检测到了1-氯-1-溴甲烷（CH2ClBr）。总结: 包明课题组开发了一种简单、高效的合成2-卤代吡啶方法。该方法不仅原料简单易得、官能团兼容性好，而且条件温和、不需要过渡金属。该反应可能经历了N-氯卡宾中间体，为脱羧偶联反应提供了新策略。
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