在众多ent-贝壳杉烯二萜类化合物中，(-)-oridonin（2）是临床和临床前研究中应用最广泛的分子之一。事实上，它是常用的非处方抗炎中药冬凌草的主要活性成分。二萜化合物2在体外和体内表现出对多种癌细胞的潜在活性，这使得研究人员对其进行大量的药物化学研究，并微调了一系列oridonin衍生物的特性以用于药物开发。尽管化学家们已经完成了oridonin的半合成，并且在化学合成高氧化的ent-贝壳杉烯二萜类化合物方面取得了重大进展，但(-)-oridonin（2）的全合成仍充满挑战，因此发展新型、有效的合成策略仍是必要的。近日，北京大学罗佗平教授课题组利用一个关键的中断Nazarov反应实现了(-)-oridonin（2）的对映选择性全合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b12034）。逆合成分析如Figure 1所示，后期中间体3可以由环氧化物4经过1,2-迁移和脱保护来制备。另一个1,2-迁移（偶姻重排）可以将4追溯到5。该缩环策略展现关键的合成中间体6。作者设想了一个中断的Nazarov环化反应，该反应利用侧链烯丙基硅烷捕获羟基烯丙基阳离子7a以有效合成6。该关键反应的底物酮8a可以由两个单环合成子9和10制备。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先制备了非对映异构体混合物为1:1的酮8（Table 1），以评估（C1和C16）立体化学对Nazarov/Hosomi-Sakurai串联反应的影响。通过对路易斯酸的筛选，作者发现仅EtAlCl2有利于反应的转化。所得的产物（11-14）表明此反应的两个重要特征：（1）可以通过C1和C20 苄基保护基来调节产物的旋光选择性；（2）反应是以立体选择性的方式形成了中断的Nazarov反应的产物。随后经溶剂等条件的进一步优化，在克级规模下产物11和14的收率分别达到>30%和>20%（entries 6和7）。 （来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于对Nazarov/Hosomi-Sakurai串联反应的研究结果，作者调整了合成路线以制备(+)-9（Scheme 1）。酮15经Vilsmeier反应得到β-溴醛16，其随后经Pinnick氧化和甲基化转化为酯17。通过筛选各种烯丙基氧化条件，作者发现CrO3可以在20 g规模下以45%的收率生成烯酮18。化合物18在过量的BMS（硼烷二甲硫醚络合物）和CBS（2-甲基-CBS-恶唑硼烷）作用下直接以优异的对映选择性还原得到手性二醇(+)-19，其经苄基保护得到(+)-9。接着，作者从(+)-20开始合成右侧片段10。酮20经一氯化碘处理转化为碘化乙烯21，然后其与三甲基甲硅烷基甲基锌试剂进行Pd催化的交叉偶联反应，以两步55%的收率得到烯丙基硅烷22。22上羰基空间位阻较小的α-亚甲基经区域选择性脱质子反应生成了三氟甲磺酸烯醇酯，其经钯催化的羰基化反应以两步63%的收率得到酯23。23转化为Weinreb酰胺24，然后经DIBAL-H还原，得到对映体富集的醛(+)-10。 （来源：J. Am. Chem. Soc.）
得到上面两个片段后，作者继续进行(-)-oridonin（2）的全合成（Scheme 2）。(+)-9和tBuLi经Li-Br交换制备的锂试剂与(+)-10加成得到一对非对映体仲醇，然后经PDC氧化形成(+)-8b。在Nazarov/Hosomi-Sakurai串联反应的优化条件下，(+)-8b转化为(-)-11。所得的粗产物直接进行单线态氧烯反应，然后用乙酸酐处理，以两步43%的收率得到醛(+)-25（J. Org. Chem. 1983, 48, 4135−4137.）。随后醛25经铑催化的去甲酰基化反应，克级规模下以67%的收率得到酮26。在筛选各种亲核试剂后，作者利用乙烯基锂实现了1,2-加成反应，生成的醇上C13-C14烯烃经间氯过苯甲酸选择性环氧化，得到单一非对映异构体27。碳碳双键上首先引入亲电溴，接着经类频哪醇重排反应构建了B环，进而得到28，其结构由X射线衍射确定。为避免在路易斯酸条件下C20-OBn基引起的环氧化物开环以及与不稳定溴化物相关的副反应，作者首先对28进行了一系列的氧化转化。两个苄基保护基被转化为苯甲酰基，然后经DBU处理得到烯酮29，其经双羟基化反应以两步70%的收率获得30。经过对路易斯酸筛选，作者发现EtAlCl2可有效促进关键的环重排反应，从而构建了C/D环系。LiAlH4还原酮31的C6羰基、同时去除两个苯甲酰基保护基得到己醇32，其粗产物经选择性裂解空间位阻较小的1,2-二醇以两步69%的收率得到半缩醛33。 （来源：J. Am. Chem. Soc.）
中间体33经丙酮类似物保护，随后进行Dess-Martin氧化，一锅法以66%的收率形成酮34。通过仔细优化还原/脱保护顺序和反应条件，作者首先用DIBAL-H在-100 °C下于DCM/乙醚（3:1）中区域和非对映选择性还原C1酮，然后用Red-Al还原C6羰基，从而在原位脱保护后分别以21%和56%的收率得到非对映异构体(-)-35和(-)-3。3进行单线态氧烯反应，然后经TCCA处理，可以形成烯酮片段，但仅能以较低的收率得到(−)-oridonin（2），最终，作者发现(Boc)2O能有效地将衍生自(-)-3的烯丙基氢过氧化物转化为烯酮，同时保护C14羟基。因此，随着HCl的加入，该一锅法反应能以47%的收率得到天然产物2。总之，作者首次实现了(-)-oridonin（2）的全合成。此项工作进一步证明了中断的Nazarov环化反应在全合成中极具应用价值。该策略的另一个亮点是通过两次1,2-迁移转化进行的关键骨架重排。此外，经克级规模制备的两个合成子(+)-9和(+)-10也可以用于合成其他萜类化合物。
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