河豚毒素（tetrodotoxin，1，Figure 1）是最初在河豚中发现的毒素，其可以阻断电压门控钠通道，从而作为新的镇痛药开发，目前正在进行临床试验。其结构特征在于含有三环原酸酯（二氧杂金刚烷母核）和环胍组成的四环骨架，其骨架被高度氧化（五个羟基取代）。尽管已有河豚毒素全合成方法的报道，但由于研究人员尚未完全掌握拥挤官能团化分子的生物学和化学反应，因此其仍值得进一步研究。近日，日本名古屋大学Satoshi Yokoshima课题组完成了河豚毒素的全合成，该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201916611）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
河豚毒素的合成策略（Scheme 1）：缩醛胺和原酸酯部分可以分别由醛和羧酸部分衍生。将两个羰基连接产生顺式稠合的双环化合物3，其中引入1,2-二醇用于氧化裂解。通过顺式稠合的双环骨架的空间偏向立体选择性引入环己烷环上的羟基，而双环骨架可以通过Diels-Alder反应构建，从而追溯到前体环戊烯酮4和二烯5。环戊烯酮环的官能团Y应等同于胍基，并对Diels-Alder反应具有正向作用，因而作者选择乙炔基作为Y官能团。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
片段19的合成（Scheme 2）：作者将α-甲基-D-甘露糖苷制备的二烯醚6与二烯7进行Diels-Alder反应得到加成物8，为单一异构体，其酮羰基经L-Selectride立体选择性还原产生仲醇后，再用苄醚保护、裂解TMS得到末端炔烃10。然后，10在末端炔烃再次引入TMS得到烯酮11，其经LDA和Comins试剂（12）处理得到三氟甲磺酸酯13后，与锡烷14进行交叉偶联，在C6位引入羟甲基。将15进行单线态氧的Diels-Alder反应，产生的内式过氧化物用锌还原得到二醇16。然后16经羟基导向的不对称环氧化得到环氧化物17，其经氧化-还原实现羟基构型反转得到18，18再经保护基转化得到19。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者尝试构建二氧杂金刚烷骨架（Scheme 3）。将19的丙酮叉水解产生的1,2-二醇进行氧化裂解后，作者尝试用亚氯酸钠氧化二醛，但由于C4羧基（蓝色标注）而非C10羧基（红色标注）引起环氧开环，只得到副产物内酯20。这可能归因于对空间要求较低的乙炔基倾向于环己烷的轴向构象，因此，C4羧基也呈轴向构象并进攻环氧键。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了改变环己烷环的构象，作者决定将乙炔基转化为空间位阻更大的胍基（Scheme 4）。将19的乙炔基进行部分还原，然后经臭氧分解得到醛22，其经亚氯酸钠氧化得到羧酸23后，再进行Curtius重排并脱除Alloc得到胺25。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在研究炔烃19的转化时，作者发现乙炔基被转化为氰基（Scheme 5）。在100 ℃下，用CuI/TMSN3处理19得到腈26（收率34%），然后根据Lee报道的水合方法并稍加改进得到酰胺，再经改良的Hofmann重排得到胺25。尽管收率有待提高，但该方法可以由炔烃19经三步合成胺25。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
河豚毒素（1）的合成（Scheme 6）：随后，作者将胺25转化为双-Cbz保护的胍28，并将其丙酮叉水解得到二醇29，然后经氧化裂解得到二醛30。在这些条件下，处于轴向位置的胍基攻击更易接近的C4醛基形成缩醛胺31，然后其羟基攻击另一个醛基得到环状半缩醛32，再经Dess-Martin氧化得到内酯33。当用氨气裂解内酯时，由于底物含有对碱不稳定的官能团，如环氧和乙酸酯，导致部分底物分解。然而，作者在35 ℃ THF中用盐酸处理33，成功实现内酯裂解，所得羧基从位阻较低的一侧进攻环氧化物得到三环内酯36。最后，脱除乙酰基并还原裂解Cbz和两个苄基得到河豚毒素（1）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Satoshi Yokoshima课题组完成了河豚毒素（tetrodotoxin）的全合成。其合成关键在于通过Diels-Alder反应构建环己烷母核，然后立体选择性引入羟基；将末端炔烃通过新开发的转化方式得到腈基从而引入氨基；1,2-二醇经氧化裂解形成两个醛基，通过胍基的亲核进攻来区分这两个醛基，从而成功合成河豚毒素。
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